Dịch cuốn Schaum's Outline of Theory and Problems of Immunology

[Nguyễn Xuân Hưng]

điều khiển sự hoán chuyển lớp dòng kháng thể[/font][FONT='Arial','sans-serif']{ mình ko hiểu lắm về class switch và cũng gặp nó trong phần của mình, ko biết dịch sao, nhưng thấy ko thuận lắm

Class switch:

Ở dạng chưa trưởng thành (immature), lympho bào B biểu hiện 2 loại kháng thể là IgD và IgM. Nhưng như chúng ta đã biết có tới 5 lớp kháng thể IgA, IgD, IgG, IgE, và IgM. Vậy cần có một cơ chế để chuyển từ lympho bào B biểu hiện IgD và IgM thành lympho bào biểu hiện các lớp kháng thể khác. Cơ chế này gọi là class switch (chuyển lớp kháng thể).

Quá trình chuyển lớp này xảy ra khi lympho bào B gặp kháng nguyên đặc hiệu và hoạt hóa.

 

[Phạm Vân Anh]

Cám ơn anh Hưng.

 

[Vũ Thị Quỳnh Chi]

Den han nop bai

Anh Hưng ơi, em đã hoàn thành việc dịch thô chương 15 rồi nhưng hiện tại chưa có thời gian để hoàn thiện bản dịch. Anh Hưng xem xét gia hạn cho em đến ngày 15/01/2008 được không? Cảm ơn anh Hưng trước nha.

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

Vậy là cuốn này đã đi được 1/3 chặng đường. Mong Hiển, Liên và Cường cho biết tiến độ đến đâu.

Chương 13 mình cũng đã dịch gần xong. Sau đó sẽ liên hệ với các dịch giả khác. Nếu các bạn bận quá không thực hiện được mong cho biết, mình sẽ dịch tiếp phần các bạn đang giang dở.

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

hihihi, em mới gia nhập, em học thú y nhưng rất thích miễn dịch, giờ em đang có ý định du học, làm NCS trong 1 phòng thí nghiệm nào đó, có gì hay các bác mách em với nha.

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

anh oi, em cũng muốn dịch, anh còn chương nào chưa xong không? hic!

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

anh oi, em cũng muốn dịch, anh còn chương nào chưa xong không? hic!

Cảm ơn bạn rất nhiều. Hiện tại có chương 10 và chương 17 mình không thể liên hệ dịch giả. Trong vòng 3 ngày tới nếu vẫn chưa nhận được hồi âm và bạn có hứng thú thì có thể dịch 1 trong 2 chương này.

Than ái,

[FONT=&quot] Chapter 10: Cytokine- Huỳnh Như Ngọc Hiển [/FONT](4/11/2007)[FONT=&quot]Chapter 17: Autoimmunity and autoimmunity diseases<o></o>[/FONT] - Trần Thị Liên (10/11/2007)

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

anh ui, anh có thể gửi nội dung về mail cho em được không, em tải nhiều lần trên rapid lắm rùi nhưng phần down về toàn là "via" chứ không phải "from". mail của em là" thanhhien@rtd.vn
Chúc anh may mắn!

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

em thích dịch chương 17 đó anh.

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

Mời xem link này trước khi quyết định tham gia tiếp tục

http://sinhhocvietnam.com/forum/showthread.php?t=2268

 

[Trịnh Thu Lê]

Trước hết em xin lỗi anh Hưng cùng các bạn đang hang say tham gia dịch bài (cũng như đang hăng say tranh luận có dịch tiếp và up tiếp hay ko), nhưng em phải nói là em không hoàn thành tiến độ nổi. Em không lường trước được thời gian này em lại nhiều việc quá như thế (hix). Em xin dời deadline đến 20/3/2008 được không ạ ? Xin mọi người thông cảm cho em nhé!

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

Chương 4 về cơ bản đã hoàn thành. Hiện tại các chương sau đã quá hạn nhưng không thấy dịch giả có ý kiến gì. Trong vòng 1 tuần kể từ hôm nay, nếu dịch giả của các chương này không liên hệ tôi sẽ thu hồi và dịch tiếp.

[FONT=&quot]Chapter 9: Immunologic Tolerence [/FONT]- Phạm Đình Chương (30/1/2008 )[FONT=&quot]
Chapter 10: Cytokine- Huỳnh Như Ngọc Hiển [/FONT](4/11/2007)
[FONT=&quot] Chapter 11: Innate Immunity<o></o>[/FONT] - Nguyễn Đình Cường (15/12/2007)
[FONT=&quot][/FONT][FONT=&quot]Chapter 17: Autoimmunity and autoimmunity diseases<o></o>[/FONT] - Trần Thị Liên (10/11/2007) [FONT=&quot]
Chapter 18: Immunodefficiency [/FONT]- Nguyễn Đình Cường (15/12/2007)

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

anh Hưng ơi, làm ơn gửi chươngg 17 cho em đi,em không thể lấy được, em sẽ dịch tới 10/3 là xong thui

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

anh Hưng ơi, làm ơn gửi chươngg 17 cho em đi,em không thể lấy được, em sẽ dịch tới 10/3 là xong thui

Mình đã gửi sách và từ điển vào emial thanhhien@rtd.vn, mong bạn sớm nhận được.

Cảm ơn nhiều.

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

cảm ơn anh Hưng nha, em nhận được rùi, tối qua đã bắt đầu lần sờ tới nó, cũng khó anh nhỉ? Giờ dịch xong có post lên diễn đàn nữa hay là em gửi mail cho anh?

 

[Nguyễn Xuân Hưng]

cảm ơn anh Hưng nha, em nhận được rùi, tối qua đã bắt đầu lần sờ tới nó, cũng khó anh nhỉ? Giờ dịch xong có post lên diễn đàn nữa hay là em gửi mail cho anh?

Cảm ơn nhiều. Hiên có thể làm theo cách nào tiện cho Hiên. Post từng đoạn ngắn lên diễn đàn cũng không vấn đề gì.

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

em post một ít lên, mọi người sửa dùm em nha! Trình độ dịch còn non nớt....chắc là phải sửa nhiều lắm đấy.... Tự miễn và bệnh tự miễn<o></o>
Theo ý thức thông thường của mọi người nhìn nhận hệ htống phòng thủ của cơ thể (bao gồm cả hệ miễn dịch) là bảo vệ chống lại các loại vi khuẩn gây hại hoặc có khả năng gây hại và các chất ngoại lai khác, và không phản ứng lại với các chất thuộc cơ thể mình. Cho tới ngày hôm nay, nó trở nên rõ rang từ việc nghiên cứu về các cơ chế phân tử của kháng thể và các thể thu cảm (TCR), các phân tử tác động trở lại với các kháng nguyên của chính cơ thể mình một cách thường xuyên bởi vì các cơ chế kể trên được coi là “mù” với “bên ngoài” hoặc “bản thân”. Ở đó, phải tồn tại những cơ chế ngăn cản các phân tử tự phản ứng (kháng thể và TCR) từ sự ảnh hưởng lẫn nhau của các kháng nguyên tự than và là nguyên nhân của hệ thống miễn dịch đưa ra phản ứng chống lại các mô tự thân, hay gọi là tự miễn. Bởi vậy các cơ chế quả thực là có tồn tại và nếu như chúng bị làm suy yếu đi thì phản ứng tự miễn có thể được hình thành. Một mạng lưới các kết quả của phản ứng tự miễn có thể hình thành bệnh tự miễn dịch.
Bệnh tự mẫn là phổ, và một vài bệnh trong số chúng thường gay go và làm yếu sức. Bởi vì những bệnh đó thường gặp vẫn đề rất nan giải về mặt y học, rất quan trọng để biết được chính xác cơ chế y học của phản ứng tự miễn, các tổn thương mô trong trong các bệnh này. Chúng ta đã sẵn sang để thảo luận các khái niệm cơ bản của sự chịu đựng thuốc bao gồm cả sức chịu đựng tự than, trong chương 9. Trong chương này, chúng ta sẽ nắm bắt các cơ chế có thể xảy ra làm phá vỡ sự chịu đựng của hệ thống miễn dịch với bản than. Nó là điều nên chú ý, tuy nhiên, không phải các cơ chế đó được hiểu một cách hiển nhiên. Xa hơn nữa, chúng ta phải phân tích các thời kỳ mà các cơ quan phản ứng lại các kích thích của phản ứng tự mẫn. Cuối chương, chúng ta sẽ thảo luận ngắn gọn về sự nhạy cảm của gen trong phản ứng tự mẫn.
17.1 Sự dung nạp miễn dịch ở trung tâm hay ngoại biên với kháng thể tự thân là như thế nào trong việc góp phần phát triển bệnh tự miễn?<o></o>
Khó hơn mong đợi để có thể trả lời được câu hỏi này. Cần chú ý rằng, kết quả tự miễn dịch là từ sự thiếu khả năng của sự lựa chọn quy trình xoá bỏ bình thường các tế bào lympho tự kháng nguyên đặc trưng dường như là nền tảng hợp lý và được biết tới trong các quy trình (ở chương 9). Tuy nhiên, có rất ít các bằng chứng thực nghiệm có thể ủng hộ giả thuyết này ở người or ở thí nghiệm bệnh tự miễn. Đến một lúc nào đó, có them nhiều hiểu biết về sự thiếu khả năng chịu đựng ở ngoại biên, nhưng trong trường hợp này, cũng vậy, bằng chứng có hiệu lực thiên về các tế bào lympho T. Trong 1 vài mẫu nghiệm và sự khác thường của gen (bao gồm những công việc được tiến hành nhân tạo nhằm vào các gen gãy) đã chỉ ra rằng tự miễn có thể là kết quả của việc thiếu khả năng chịu đựng của các lypmpho T ngoại biên. Sức chịu đựng trong việc hình thành xoá bỏ hoặc tính dị ứng tự nhiên, Các tế bào T ngoại biên có thể bị lỗi. Các cơ chế phân tử chính xác miêu tả sự sai lệch không được thiết lập. Chúng ta không hiểu đầy đủ về vấn đề này, hay dù vậy thì sự mất mát sức chịu đựng ngoại biên trong các tế bào Lympho B có thể góp phần làm nên tự miễn.
17.2 Bằng chứng thực nghiệm ủng hộ giả thuyết sự thiếu khả năng dung nạp của tế bào T góp phần vào tự miễn là gì?<o></o>
Bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ nhất với thiện chí của giả thuyết trên đã đạt được trong phòng thí nghiệm với loài gặm nhấm, bao gồm chuột, chuột nhắt và chuột lang, được gây miễn dịch với 1 loại protein gọi là Protein cơ bản myelin (MBP), hoặc với Protein lipit ghép protein (PLP), cùng với tá dược. Tất cả các protein đó là thành phần chính của Myelin “phủ” ở não và tuỷ sống. Các động vật được gây miễn dịch phát triển 1 bệnh gọi là viêm não tuỷ tự miễn dịch thực nghiệm (EAE) (hình 17-1), triệu chứng của bệnh bao gồm sự kích thích của các tế bào lympho bao quanh các mạch của não và tuỷ sống, và có dấu hiệu của sự mất myelin. Một dạng mãn tính của EAE là sự nhắc lại của những người bị xơ hoá lan toả (MS), mặc dù trên thực tế thì nguyên nhân của bệnh MS vẫn chưa biết.
Có 1 chứng minh chắc chắn rằng ở chuột và chuột nhắt, EAE được gây ra bởi các tế bào đặc hiệu T_h1 CD4⁺ cho MBR hoặc PLP. Một và hang của bằng chứng đã ủng hộ tuyên bố này. Đầu tiên, các tế bào T CD4⁺ đã cô lập từ động vật mắc bệnh phát triển hoạt động sinh sản mạnh trên sự trình diện kháng nguyên bởi APC_s trong ống nghiệm. Các tế bào sinh sản rất mạnh sản xuất ra IFN -γ và IL-2, vv..chúng thuộc tập hợp con của T_h1 (chương 10). Thứ 2, bệnh có thể được truyền sang chuột không gây miễn dịch bởi các tế bào T CD4⁺ của MBP- hoặc PLP- của động vật sinh sản hữu tính được gây miễn dịch, hoặc bởi dòng đặc hiệu MBP- hoặc PLP- của dòng tế bào T_h⁺. Thứ 3, sự phát triển của bệnh có thể được ngăn chặn bằng việc tiêm kháng thể đặc hiệu với CD4 hoặc phân tử MHC lớp I vào trong cơ thể chuột được gây miễn dịch. CD4
Nguyên nhân của sự tạo miễn dịch với myelin dẫn đến việc công bố các tế bào T gián tiếp trong bệnh tự miễn là không rõ rang. Tuy nhiên, có lý do có thể tin được rằng myelin cấu thành thuộc về loại hiếm gặp có quan hệ với tự kháng nguyên và không được trình diện ở tuyến ức. Bởi vì lí do đó, các dòng tế bào T với các TCRs thích hợp không bị tiêu diệt ở tuyến ức, nhưng, đúng hơn là, không gây được dị ứng khi chúng bắt gặp myelin ở ngoại biên. Sự gây miễn dịch với myelin kháng nguyên cùng với tá chất dẫn tới việc phá hỏng tính không dị ứng, và 1 tế bào T phản ứng lại với việc phát triển kháng nguyên này. Có lẽ tá dược gây ra phản ứng viêm cục bộ và theo cách đó điều chỉnh hiện diện của phức hợp kích thích như B7-1 và B7-2 trong APCs của hệ thống lympho ngoai biên nơi mà các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên và trình diện kháng nguyên tương tác. Thú vị nữa, EAE có thể gây ra ở chuột trên 1 giống bẩm sinh (H-2^u) tự nhiên, không cần gây miễn dịch, bằng việc biểu hiện 1 MBP đặc hiệu TCR giống 1 gen chuyển. Trong trường hợp này, tính nghiêm trọng của EAE ngay lập tức thể tương liên với chuột được bộc lộ nhiễm khuẩn. Nhắc lại rằng, sự ủng hộ cho giả thuyết là phản ứng viêm cục bộ giúp cho việc phá hỏng dòng tế bào T không gây dị ứng ở ngoại biên.
17.3 Có phải là bệnh tự miễn ở người nơi mà có sự suy yếu việc dung nạp tế bào T ngoại biên đã được phát hiện hay không?<o></o>
Đúng vậy. Đây là bệnh isulin-phụ thuộc đái tháo đường (IDDM), các mẫu của chuột có tồn tại và cả nguyên nhân lẫn triệu chứng của bệnh trong những mẫu này đều giống với ở những người bệnh. Cả ở người và chuột, IDDM bộc lộ rõ rang tình trạng suy yếu một cách rõ rệt kết quả của quá trình trao đổi chất từ các đảo tuỵ bị tổn thương, bình thường nó phản ứng lại với sản phẩm insulin. Có một nguyên nhân chắc chắn từ việc đảo tuỵ bị phá huỷ là có 1 phản ứng tự miễn trong các cấu trúc đó, gián tiếp bởi các tế bào T của bản thân vật chủ. Trong một vài con chuột bẩm sinh và giống chuột nhắt, thì IDDM giống như là bệnh phát triển một cách ngẫu nhiên, và có thể truyền sang con non bởi các tế bào T của con vật già hơn có cùng huyết thống, trong trường hợp đó thì bệnh này đã được công bố. Ở các giống mà IDDM không phát triển một cách ngẫu nhiên, nó có thể bị gây ra bởi các quá trình phối hợp của các tế bào ở đảo tuỵ của 1 protein virus (với 1 điểm khởi động Insulin) và sự phối hợp kích thích các phân tử B7-1 giống như các gen chuyển. Cơ chế chính xác của các phản ứng tự miễn trong trường hợp này là sự phá huỷ của tính không dị ứng ở dòng tế bào T làm nhận ra kháng nguyên Virus, cùng với biểu hiện khác thường B7-1. Các tế bào T_h tự phản ứng lại hoạt hoá sản phẩm của kháng thể insulin đặc hiệu và các tự kháng thể khác với đặc trưng của protein các đảo tuỵ, nhất là GAD. Đồng thời các tế bào T tự phản ứng này và các kháng thể góp phần vào việc phá huỷ các đảo, kéo theo sự thiếu hụt nghiêm trọng insulin.

 

[Nguyễn Thanh Hiên]

em dich sắp xong roài, mùng 10 là xong hết thui

 

[Trần Ánh Hồng]

Gửi bài dịch

Em xin lỗi mọi người đã ngâm bản dịch lâu quá, giờ làm xong rồi, nhưng vẫn còn 1 số từ em không biết dịch có chính xác không, nên để nguyên mẫu trong ngoặc, mong các anh chị xem và sửa giúp.
Em xin cảm ơn ạ.^^
À, còn bảng câu hỏi ôn và phần Matching, em không biết có cần dịch không nên chưa đưa vào, nếu cần thì em sẽ post lên.

MIỄN DỊCH ĐỐI VỚI VI KHUẨN.

Giới thiệu .

Từ lâu, miễn dịch đã được xem như sự phòng vệ chống lại các bệnh truyền nhiễm do vi sinh vật gây ra. Mặc dù hiện nay định nghĩa về miễn dịch rộng lớn hơn (xem chương 1), chúng ta vẫn đánh giá cao rằng, những phản ứng nhằm vào việc loại thải các nhân tố vi khuẩn thật sự hay có khả năng gây nguy hiểm có lẽ là chức năng sinh lý quan trọng nhất của hệ thống miễn dịch. Miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được thường bao gồm những đáp ứng hiệu quả chống lại vi sinh vật, như : vi khuẩn, virus, nấm, và ký sinh trùng. Đến nay, các vi sinh vật tiến hóa tránh khỏi đáp ứng miễn dịch đã sử dụng những sự thích ứng khác nhau cho phép chúng phát triển mạnh trong vật chủ có hệ miễn dịch tốt. Trong chương này, chúng ta thảo luận các cách hệ miễn dịch đáp ứng với vi sinh vật, và sẽ nêu bật vấn đề rằng chính những đáp ứng miễn dịch chống lại vsv có thể gây hại mô vật chủ. Hơn nữa, có nhiều trường hợp chính đáp ứng trầm trọng của hệ miễn dịch vật chủ với vi khuẩn lại gây hại cho vật chủ nhiều hơn cả vi khuẩn đó. Điều này sẽ được minh họa bằng nhiều ví dụ.
1 vấn đề khác sẽ nêu bật trong phần thảo luận, đó là 1 số hiện tượng, ban đầu được khám phá rằng có gắn liền với hệ miễn dịch của vi khuẩn, song thực tế lại rất quan trọng đối với sự miễn dịch nói chung. Chúng tôi sẽ minh họa vấn đề này, thảo luận những cơ chế phân tử như hoạt động của các siêu kháng nguyên, sự biến thể kháng nguyên, và sự biến đổi gene.
Trong những phần cuối chương, chúng tôi sẽ thảo luận khái niệm về các vaccines và sự tiêm chủng, phân tích các loại vaccine khác nhau, và nêu bật ngắn gọn 1 số xu hướng hiện nay trong việc phát triển vaccine.

Thảo luận.

14.1 Có chăng 1 phương cách phân loại vi sinh vật dựa vào mối quan hệ của chúng với hệ miễn dịch?
Câu trả lời là có. Vì các VSV rất đa dạng, nên việc phân loại chúng 1 cách chính xác là cực kỳ phức tạp, và vượt quá tầm kiến thức của miễn dịch học. Tuy nhiên, vẫn rất hữu ích khi thảo luận về miễn dịch kháng khuẩn – được chia thành những nhóm vi sinh vật sau :
(a) Vi khuẩn ngoại bào.
(b) Vi khuẩn nội bào.
(c) Nấm.
(d) Viruses.
(e) Ký sinh trùng.
Mỗi nhóm VSV đặc trưng theo cách riêng của chúng khi gây ra những đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và tiếp thu, đồng thời tránh khỏi những đáp ứng miễn dịch này.

14.2 Những đặc tính chính yếu nào của miễn dịch bẩm sinh khi chống lại vi khuẩn ngoại bào?
Vi khuẩn ngoại bào sinh sản bên ngoài tế bào vật chủ, và có thể gây hại cho vật chủ bằng cách gây ra phản ứng viêm sưng hoặc sản xuất độc tố. Hệ miễn dịch bẩm sinh của vật chủ thường đáp ứng đủ mạnh với sự xâm nhập của vi khuẩn để ngăn nhiễm bệnh. VK gram + có bề mặt peptidoglycan, còn VK gram – có bề mặt lipopolysaccharide (LPS). Những phân tử này hoạt hóa con đường bổ thể khác (xem chương 13). Một số VK còn mang những phân tử có nhóm mannose, do đó, có thể hoạt hóa con đường bổ thể lectin (protein ngưng kết tế bào) thông qua MBL (xem chương 13). Kết quả của việc hoạt hóa bổ thể này là sự opsonin hóa (opsonization) (tăng cường quá trình thực bào của các VK được bao phủ bởi những phân đoạn protein bổ trợ), tăng phản ứng sưng viêm cục bộ và sự phân giải trực tiếp VK nhờ MAC (chương 13). Nếu không có opsonin, các đại thực bào vẫn bảo vệ cơ thể chống lại VK ngoại bào, vì chúng có thể nhận diện và gắn kết với các VSV này thông qua những thụ thể mở đường (scavenger receptors) (xem chương 11). Thêm vào đó, các đại thực bào được hoạt hóa sẽ sản sinh những cytokines; cụ thể là TNF, IL-1, và chemokines, do đó, chúng sẽ xúc tiến sự bổ sung các bạch cầu kích thích phản ứng viêm (chương 10). Như đã trình bày chi tiết trong chương 10; 11; 12, tất cả các quá trình vừa được đề cập trên có thể làm tổn thương các mô cục bộ, và gây ra những tác động lên cơ thể, như : sốt và tổng hợp protein thời kỳ cấp tính.

14.3 Những đặc điểm chính yếu nào của miễn dịch tiếp thu chống lại vi khuẩn ngoại bào?
Khi nói về miễn dịch tiếp thu chống lại vi khuẩn ngoại bào, nên nhớ rằng hầu hết các VK này đều kết nang, và lớp vỏ của chúng chứa chủ yếu là polysaccharides. Vì thế, miễn dịch dịch thể - đặc biệt là những đáp ứng của tế bào B độc lập với tế bào T (chương 8)- đóng vai trò quan trọng nhất trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các VSV này. Những đáp ứng của kháng thể độc lập tế bào T đối với polysaccharides nang VK thường bao gồm chủ yếu là các kháng thể IgM với ái lực tương đối thấp, rất ít hoặc không có miễn dịch nhớ. Tuy nhiên, những đáp ứng với VK ngoại bào kết nang, vd: pneumococci và virus cúm (H. influenzae) túyp b, thì bao gồm kháng thể có các kiểu tương đồng xuôi, phần lớn là IgG2, và IgA. Gần đây, 1 số những kháng thể này được khám phá rằng có biểu hiện đột biến biến dưỡng trung tính, đặc biệt trên chuỗi nặng của vùng V, và có thể là đối tượng của 1 số chọn lọc trong những cơ quan dạng lympho ở ngoại vi (có lẽ là lách). Các đáp ứng kháng thể cũng có thể được tạo ra để chống lại độc tố VK. Vì cả nội và ngoại độc tố đều là protein, nên những đáp ứng kháng thể sinh ra sau đó đều là những đáp ứng độc lập tế bào T, có sự chuyển đổi rộng giữa các dạng, và ái lực thành thục.
Những kháng thể chống lại độc tố VK, đặc biệt là IgG ái lực cao (và IgA), có thể trung hòa các độc tố này 1 cách hữu hiệu. Kháng thể IgM, IgG1, và IgG3 có thể gắn kết với bổ thể; vì thế, chúng xúc tiến quá trình phân giải và quá trình thực bào VK mục tiêu, được bổ thể làm trung gian.
Các kháng nguyên protein của VK ngoại bào có thể được xử lý và trình diện lympho bào T- vốn làm trung gian cho những đáp ứng Th điển hình. Các tế bào đáp ứng chủ yếu là tế bào CD4+ Th, phân biệt với tế bào Th1 và/hoặc Th2 về sự sản xuất cytokine. Nếu VK gram -, thông thường đáp ứng là Th1, có lẽ bởi vì lớp lipopolysaccharide (LPS) của VK kích thích các đại thực bào sản sinh số lượng lớn cytokine IL-12 kích ứng Th1 (xem chương 10). Trong những trường hợp nghiêm trọng, việc siêu sản sinh TNF, IL-1, và LT bởi các đại thực bào được hoạt hóa bởi tế bào Th1 có thể gây ra chứng choáng do nhiễm trùng (xem chương 10& 11). Cũng vậy, 1 nét đặc trưng của những đáp ứng lympho bào T đối với VK ngoại bào là hiện tượng siêu kháng nguyên.

14.4 Siêu kháng nguyên là gì? Và làm thế nào hệ miễn dịch đáp ứng với chúng ?
Siêu kháng nguyên là các protein có khả năng kích thích các tế bào bạch huyết bằng cách gắn kết 1 nửa phân tử vẫn còn nằm trong vùng V của thụ thể kháng nguyên lympho bào, nhưng bên ngoài vị trí tương tác, với những kháng nguyên thông thường. Nhớ lại chương 4 và 7, những thụ thể kháng nguyên tương tác với kháng nguyên qua các thụ thể CD – độc nhất cho dòng lympho bào đang đề cập. Vì thế, mỗi dòng lympho bào T hoặc B đều có tính đặc hiệu kháng nguyên duy nhất. Các siêu kháng nguyên không phản ứng với những thụ thể CD, mà hay gắn kết với các trình tự đồng nhất trên vùng khung sườn FRs. Vd : 1 protein tụ cầu khuẩn, gọi là enterotoxin B (độc tố B trong ruột) (SEB, từ độc tố B, do tụ cầu khuẩn tiết ra trong ruột), gắn kết với 1 trình tự amino acid bảo tồn có trong nhiều vùng V của chuỗi β của thể thụ cảm (TCR) (Vβ3, 12, 14, 15, 17 và 20 ở người, Vβ7, 8.1, 8.2, 8.3, và 17 ở chuột). Trình tự amino acid này được mã hóa bởi 1 vùng khung sườn Vβ của TCR. Do kiểu kết nối rộng như vậy, nên độc tố B trong ruột và những độc tố trong ruột khác của tụ cầu khuẩn có thể hoạt hóa các lympho bào T khi ở nồng độ thấp khoảng 10-9 M. Người ta cũng thấy rằng chỉ cần 1 trong số 5 lympho bào T trong máu ngoại vi ở người hoặc máu lách chuột cũng có khả năng đáp ứng với 1 nội độc tố cụ thể. Một đáp ứng lympho bào T cực mạnh có thể gây siêu sản xuất nhiều cytokine khác nhau do các đại thực bào được hoạt hóa mạnh mẽ, đôi khi dẫn tới chứng choáng do nhiễm trùng và những biến chứng khác.
Một đặc điểm thú vị của SEB và các siêu kháng nguyên khác của lympho T VK là đặc tính kỳ lạ về sự tương tác giữa chúng với những phân tử MHC (phức hợp tương thích mô chủ yếu). Các siêu kháng nguyên không được những tế bào trình diện kháng nguyên xử lý, mà thường gắn kết trực tiếp với các phân tử MHC phân lớp II vốn được biểu hiện trên bề mặt APC. Hơn nữa, mỗi phân tử của siêu kháng nguyên tụ cầu khuẩn đều có 2 vị trí bắt cặp cho phân tử MHC phân lớp II, nên cho phép các siêu kháng nguyên liên kết chéo với phân tử MHC phân lớp II trên bề mặt APC. Lần lượt, những phân tử MHC được liên kết chéo sẽ gắn vào nhiều thụ thể kháng nguyên tế bào T (TCRs) để sau đó 2 thụ thể kế nhau trên cùng tế bào T có thể được gắn kết đồng thời bởi mỗi nhị trùng siêu kháng nguyên – MHC (superantigen–MHC dimer). Kết quả là gây ra sự hoạt hóa mạnh mẽ lympho bào T, thậm chí cả trong trường hợp vắng mặt các chất đồng kích thích.

14.5 Làm thế nào VK ngoại bào tránh được những đáp ứng miễn dịch?
Các VSV này có thể tránh miễn dịch bẩm sinh bằng cách kháng lại hoặc ức chế quá trình thực bào, và ngăn cản việc hoạt hóa bổ thể. Cả 2 mục tiêu này đều được hoàn tất nhờ sự kết nang. VK được bao bọc bởi những lớp vỏ polysaccharide mỏng, nên các thể thực bào gặp khó khăn khi phân hủy chúng. Thêm vào đó, chất cặn sialic acid chứa trong những nang này ức chế sự hoạt hóa bổ thể bằng con đường trao đổi luân phiên.
Sự thích nghi chủ yếu mà VK ngoại bào (cũng như các VK khác) sử dụng để tránh khỏi miễn dịch thu được là sự biến đổi kháng nguyên; nghĩa là 1 số kháng nguyên bề mặt của nhiều VK chính là đối tượng của sự thay đổi liên tục về cấu trúc, vì gene mã hóa cho các kháng nguyên này đã bị biến đổi. Sau đó là quá trình sửa đổi những gene cấu trúc bằng cách thêm vào chúng các phân đoạn đa dạng về chiều dài được vay mượn từ những trình tự cho (xem phần 5.13). Vd điển hình về sự biến đổi kháng nguyên là 1 protein bề mặt của VK, tên gọi pilin.
Protein này chứa trong pili, nghĩa là những phần phụ nhỏ mà tế bào VK sử dụng để bám dính vào tế bào nhân chuẩn. Ở gonococci, gene pilin trải qua sự biến đổi kéo dài nên thế hệ sau của 1 TB VK có thể biểu hiện đến 106 phân tử pilin khác biệt về cấu trúc và kháng nguyên. VK kết nhân (vd: Haemophilus influenzae) cũng có thể biến đổi lớp polysaccharides bên ngoài thông qua sự chuyển đổi gene trong trình tự mã hóa glycosidases.

14.6 Những đặc điểm chủ yếu nào của miễn dịch bẩm sinh chống lại VK nội bào?
Đáp ứng của miễn dịch bẩm sinh đáp ứng với VK nội bào (thích hợp sống bên trong tế bào, bao gồm những thể thực bào) bao gồm chủ yếu là quá trình thực bào và sự hoạt hóa TB NK. Theo hiểu biết về sinh học những VSV này, quá trình thực bào của chúng thường không hoàn thiện. Tuy nhiên, khi bị các đại thực bào nhận chìm, chúng có thể được hoạt hóa, và sản sinh IL-12-vốn hoạt hóa mạnh mẽ NK (xem chương 10). NK bám vào và tiêu hủy những VK này, đồng thời sản xuất IFN-γ, vốn có vai trò hoạt hóa các đại thực bào, xúc tiến quá trình phân giải và giết chết VK bởi ROI của chúng (xem chương 11). Lưu ý rằng, trong thực tế, chuột bị thêm chứng suy giảm miễn dịch trầm trọng, và mang những lympho bào không hoạt động, thì có thể L. monocytogenes do hoạt động phối hợp giữa các đại thực bào và tế bào NK. Lúc này, miễn dịch bẩm sinh không thể loại trừ VK nội bào, mà chỉ có thể làm ngưng sự lây lan nhiễm bệnh trong thời gian ngắn.

14.7 Miễn dịch bẩm sinh đáp ứng chống lại các VK nội bào như thế nào?
Vì VK nội bào không nằm trong phạm vi đối tượng của kháng thể, nên đáp ứng chủ yếu của miễn dịch bẩm sinh bảo vệ cơ thể chống lại các VK này là những đáp ứng miễn dịch tế bào. Cả Th và CTL đều tham gia vào cơ chế đáp ứng này. Những peptide VK tạo ra thể thực bào-sinh tan sẽ được trình diện trong các phân tử MHC phân lớp II, và hoạt hóa phần lớn những tế bào Th. Đáp ứng bảo vệ chủ yếu của tế bào Th chống VK ngoại bào bao gồm sự biệt hóa Th1 và hoạt hóa đại thực bào do Th1 làm trung gian. Như đã thảo luận trong chương 12, tế bào Th1 hoạt hóa đại thực bào bằng cách sản sinh cytokines, đặc biệt là IFN-γ, và liên hệ với các đại thực bào này thông qua CD40L, và CD40. Đại thực bào được hoạt hóa giết chết VK nội bào bằng cách điều hòa tăng (up-regulating) quá trình sản xuất những enzyme thuộc thể sinh tan của chúng và ROI. IFN-γ do chúng tạo ra cũng hoạt hóa sự chuyển đổi phân lớp thành những kháng thể tương đồng bám dính bổ thể và opsonin hóa đại thực bào (vd : IgG2a ở chuột). Con đường thông qua Th1 được điều hòa trực tiếp bởi IF-L-12, vốn do đại thực bào sản xuất, mà các đại thực bào này được hoạt hóa sau lần đầu tiên tiếp xúc với VK; ngoài ra, cũng có thể bao gồm con đường thông qua Th1 (trình bày sau). Những đáp ứng CTL chống lại VK nội bào, chủ yếu do các lympho bào T CD8+ làm trung gian, được kích thích khi các VK này, hoặc những thành phần protein của chúng, thoát khỏi thể thực bào sinh-tan, và các peptides VK được sinh ra trong cytosol.

14.8 Đáp ứng miễn dịch chống lại VK nội bào làm tổn thương mô vật chủ như thế nào?
Trong chương 11 và 12, chúng ta đã thảo luận 1 số hậu quả thương tổn của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi chống lại VK nội bào. Nhớ lại rằng việc siêu hoạt hóa những thể thực bào (đặc biệt là các bạch cầu trung tính) có thể gây ra sự mưng mủ, và kích hoạt dài hạn các đại thực bào-ở chứng viêm sưng u hạt. Điều này thể hiện rất rõ nét trong quá trình xâm nhiễm vi khuẩn M.tuberculosis. Nói chung, mặc dù VK là nguyên nhân gây bệnh, sự tổn thương mô tại những cơ quan bị ảnh hưởng (đặc biệt là phổi) lại do các đại thực bào được kích hoạt tạo ra khối u làm trung gian. 1 VD khác của sự tổn thương mô do hệ miễn dịch vật chủ làm trung gian là việc nhiễm vi khuẩn M.leprae. VK này có thể gây đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ của tế bào Th2, vốn sản xuất IL-4 và kích thích miễn dịch bẩm sinh (chương 10). Trong trường hợp này, dạng lepromatous của lepra phát triển, thể hiện bằng những tổn thương rộng trên da. Tổn thương này phát triển do các tế bào Th2 được hoạt hóa đã ức chế sự kích hoạt những đại thực bào, vốn dẫn tới sự phát tán dịch bệnh. Ở bệnh nhân nhiễm dạng tuberculoid của lepra, con đường thông qua Th1 thể hiện rõ ràng hơn, và VK chứa trong các đại thực bào.

14.9 Làm cách nào VK nội bào tránh khỏi những cơ chế miễn dịch ?
Sự thích nghi chủ yếu cho phép VK nội bào tồn tại và phần lớn trốn thoát thành công khỏi các đáp ứng miễn dịch chính là sự sinh sản nội bào của chúng. Thêm vào đó, những VK nội bào khác nhau đều chủ động ức chế chức năng các đại thực bào. VD: VK M. tuberculosis có thể ngăn chặn sự tạo thành các thể thực bào sinh-tan, và L.monocytogenes có thể phá vỡ màng các thể này với sự trợ giúp của 1 protein chuyên biệt hóa gọi là hemolysin. M.leprae sản sinh phenolic glycolipid phá tan sự tạo thành ROI. Nhờ những cơ chế này, VK nội bào thường gây ra chứng nhiễm bệnh kinh niên, có thể không có triệu chứng, nhưng được tái hoạt hóa mà không cần nguyên nhân rõ ràng.

14.10 Những đặc điểm chính của sự miễn dịch với nấm.
Các bệnh nhiễm nấm bắt đầu lôi cuốn sự chú ý từ khi người ta khám phá rằng chúng là biến chứng chủ yếu của AIDS và những chứng suy giảm miễn dịch khác. Nhiễm bệnh do nấm có thể nhất thời, vd: không có triệu chứng ở cá thể có hệ miễn dịch khỏe, nhưng lại nghiêm trọng ở những cá thể bị suy giảm miễn dịch. Điều này giải thích 1 phần lý do tại sao chúng ta vẫn hiểu biết rất ít về miễn dịch kháng nấm, các cá thể biểu hiện dấu hiệu nhiễm nấm thường không thể phát triển những đáp ứng miễn dịch.
Ở cá thể khỏe mạnh, cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và tiếp thu đều cần thiết để bảo vệ sinh vật chống lại việc nấm bệnh lan rộng. Nhân tố chủ yếu tham gia trong miễn dịch bẩm sinh là các bạch cầu trung tính và đại thực bào. Nấm bị tiêu diệt sau khi bị các lysosomal enzymes hoặc ROI thực bào. Những bạch cầu trung tính cũng giải phóng lysosomal enzymes, và ROI; do đó, tiêu diệt các nấm tọa lạc trong khoảng không ngoại bào. Miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI) là cơ chế chủ yếu của miễn dịch thích nghi chống lại nấm. Cả lympho bào CD4+ và CD8+ đều tham gia vào các đáp ứng kháng nấm; Những TB T giúp đỡ CD4+ có thể phân hóa thành TB Th1 hoặc Th2. Trong 1 số trường hợp (VD: nhiễm Candida albicans), đáp ứng Th1 bảo vệ, còn đáp ứng Th2 gây bất lợi cho vật chủ, có lẽ vì sự ức chế quá trình hoạt hóa đại thực bào sau đó. Nấm được biết là kích thích những đáp ứng kháng thể, nhưng vai trò bảo vệ sau này vẫn chưa được minh chứng.

14.11 Những đặc điểm chính của miễn dịch bẩm sinh chống virus.
Như đã đề cập trong chương 10 & 11, cơ chế chính yếu của miễn dịch bẩm sinh chống lại virus là sự ức chế quá trình xâm nhiễm của virus bằng interferon loại I (IFN-α và IFN-β) và sự giết chết các tế bào nhiễm virus qua trung gian tế bào NK. Như đã thảo luận, những interferon loại I gây ra tình trạng kháng virus bằng cách ức chế 1 số enzyme thiết yếu cho quá trình sinh sản của virus, và điều hòa tăng (up-regulate) những phân tử MHC phân lớp I; do đó, làm cho các tế bào nhiễm bệnh trở thành mục tiêu thích hợp hơn đối với CTL. Những TB NK dung giải TB nhiễm virus vốn làm điều hòa giảm các phân tử MHC phân lớp I, vì điều đó giải phóng trạng thái ức chế của chúng, thường được gây ra do sự tương tác giữa các thụ thể ức chế của chúng vói những phân tử trên.

14.12 Những đặc điểm chủ yếu của miễn dịch thích nghi chống lại virus?
Cơ chế chính của miễn dịch thích nghi đối với virus là những đáp ứng kháng thể và đáp ứng CTL. Kháng thể chỉ có hiệu quả chống virus trong những giai đoạn ngoại bào của đời sống các VSV này. Kháng thể có thể phong bế sự bám dính của 1 virus vào tế bào vật chủ hay sự xâm nhập của virus vào tế bào chủ. Kháng thể trung hòa có hiệu lực và khả năng bảo vệ nhất là IgG ái lực cao, và IgA. Phần lớn IgA được sản xuất trong gian nhầy của hệ miễn dịch (xem chương 13). Những kháng thể rất hiệu quả do 1 số vaccine kháng virus phổ biến được đưa vào qua đường miệng, tạo ra; vd: polio vaccine cũng thuộc loại này. Thêm vào đó, những kháng thể kháng virus có thể opsonin hóa các tiểu phần virus và hoạt hóa bổ thể. Việc phân giải trực tiếp 1 vài tiểu phần virus bởi MAC (đặc biệt với lipid trong lớp vỏ) cho thấy khả năng bảo vệ chống lại sự xâm nhiễm của virus. Đương nhiên, kháng thể không thể tác động tới những virus sinh sản bên trong tế bào chủ; do đó, miễn dịch dịch thể cũng không thể loại trừ sự xâm nhiễm do virus.
Lympho T, và đặc biệt CTL, là công cụ quan trọng cho phép vật chủ giết chết những tế bào nhiễm virus, và do đó loại trừ sự xâm nhiễm. CTL nhận diện các peptide virus, và chủ yếu được hoạt hóa do hiện tượng mẫn cảm chéo được mô tả trong chương 12. (Nhắc lại, điều này có nghĩa rằng nếu 1 virus nhiễm vào APC không chuyên (nonprofessional) không có chất đồng kích thích, thì TB bị nhiễm sẽ được thực bào hóa bởi 1 APC chuyên nghiệp hiện diện trong những peptide viurs, và biểu hiện thành những chất đồng kích thích có khả năng kích hoạt tế bào T). Như đã phác thảo trong chương 12, CTL CD8+ được hoạt hóa sẽ phát triển dòng vô tính mạnh mẽ (undergo massive clonal expansion) trong suốt quá trình xâm nhiễm, để 1 phân đoạn thiết yếu mang trên các lympho T CD8+ đang vận hành được chuyên biệt với kháng thể virus. CTL phân giải TB nhiễm virus với sự trợ giúp của những tiểu thể của chúng. Thêm vào đó, như đã đề cập trong chương 12, granzyme B chứa trong những tiểu thể cytotoxic hoạt hóa các nuclease TB (thông qua sự hoạt hóa sự kích hoạt cơ quan đáp ứng lại kích thích caspases - effector caspases), và nhờ đó phá hủy bộ gene TB nhiễm virus.

14.13 Đáp ứng miễn dịch chống virus có thể làm hại mô vật chủ không?
Có. Điều này chủ yếu đặc trưng cho những virus không thuộc tế bào (noncytopathic), vd : virus không tiêu hủy tế bào bị nhiễm. 1 minh chứng kinh điển của sự tổn thương mô bởi đáp ứng miễn dịch là tổn thương gây ra do virus làm viêm màng não đệm thâm nhiễm lympho bào (LCMV). Trên chuột, CTL chuyên biệt cho những peptide LCMV có thể dung giải tế bào màng não-tủy, và gây bệnh viêm màng não. Nghịch lý rằng, về phương diện lâm sàng, chuột thiếu tế bào T, khi bị nhiễm LCMV lại là những vật mang bệnh khỏe mạnh, trong khi chuột bình thường, khi nhiễm LCMV lại phát bệnh, do đáp ứng của tế bào T chống virus. Ở người, virus viêm gan siêu vi B gây bệnh tiềm ẩn trên những cá thể thiếu hụt miễn dịch, trong khi trên những cá thể khỏe mạnh, nó có thể khởi phát đáp ứng CTL mạnh mẽ gây tổn thương gan. Virus viêm gan siêu vi B cũng có thể phát động các đáp ứng miễn dịch kháng thể dẫn tới sự hình thành những phức hợp miễn dịch, và có thể gây ra các bệnh về vi mạch trong cơ thể (tổn thương những mạch máu nhỏ), do tính không hòa tan và lắng cặn ở những mạch máu này.

14.14 Làm thế nào virus tránh khỏi các đáp ứng miễn dịch?
Virus là những SV rất cổ xưa, và, hiểu theo nghĩa này, chúng đã tiến hóa để trở nên rất “mánh khóe” trong việc thích ứng với vật chủ, và tránh khỏi các đáp ứng miễn dịch. Những phương cách đa dạng mà virus sử dụng để thoát khỏi các phản ứng miễn dịch có thể được nhóm như sau :
* Sự biến đổi kháng nguyên. Virus liên tục thay đổi kháng nguyên của chúng bằng cách đột biến hoặc tái sắp xếp các gene. Hiện tượng này giải thích cho việc hình thành số lượng cực lớn các dòng virus, và làm cho sự tạo miễn dịch bảo vệ cơ thể chống lại virus trở nên rất khó khăn.
* Ức chế quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên (Hình 14-1). VD: các adenovirus mã hóa 1 protein gọi là E1A, vốn có khả năng ngăn chặn trực tiếp sự phiên mã của các gene MHC phân lớp I. Virus gây bệnh rộp da không đau (Herpes simplex virus) mã hóa 1 protein tên gọi ICP-47 bám dính vào TAP (xem chương 6), và cản trở sự vận chuyển chủ động những peptide cytosolic vào mạng lưới nội chất. Vài adenovirus còn mã hóa 1 protein tên gọi E3 bám vào các phân tử MHC phân lớp I trong mạng lưới nội chất, và không cho chúng thoát khỏi mạng lưới khi những virus mang các peptide này. Những protein được mã hóa bởi cytomegaloviruses (CMV) người và chuột đều có các thuộc tính tương đồng – cản trở sự biểu hiện các phân tử MHC phân lớp I khi mang chúng, và protein Nef được mã hóa bởi virus gây suy giảm miễn dịch trên người (HIV) còn đồng hóa những phân tử trên.



Hình 14-1. Virus ức chế sự trình diện kháng nguyên. Hình này minh họa 1 số ví dụ về việc virus cản trở MHC phân lớp I trình diện kháng nguyên. Xem chú thích để rõ chi tiết. (Abbas, K., A.H. Lichtman, and J.S. Pober, Cellular and Molecular Immunology, fourth edition, W.B. Saunders, 2000, p.355 (their figure in Box 15-3)).
CMV : Cytomegalovirus; CTL : lympho bào T trong tế bào; EBV: Epstein-Barr virus; ER: mạng lưới nội chất; HSV: virus gây bệnh rộp da không đau; TAP : chất mang liên kết với quá trình xử lý kháng nguyên.

* Sản sinh những phân tử ức chế miễn dịch. Poxvirus sản xuất những phân tử có cấu trúc tương tự thụ thể của nhiều cytokines (gồm IFN-γ, TNF, và IL-1), nhưng được ẩn giấu (secreted), và do đó, hoạt động như những chất ức chế hòa tan, cạnh tranh với sự tương tác giữa cytokine và thụ thể cytokine. Tương tự, CMV sinh ra 1 phân tử tương đồng với MHC phân lớp I, và có thể hoạt động như 1 chất cạnh tranh với phân tử MHC thực thụ khi peptide bám dính. EBV tạo ra 1 protein tương đồng với IL-10 (nhớ lại trong chương 10 : cytokine này là 1 chất ức chế tiềm năng trong việc hoạt hóa đại thực bào và sự miễn dịch do TB làm trung gian).
* Phá hủy những TB chuyên hoạt động miễn dịch. VD điển hình là HIV (xem chương 18)

 

[Trần Ánh Hồng]

Gửi bài dịch

14.15 Những đặc điểm chủ yếu của miễn dịch với ký sinh trùng.
Cần lưu ý rằng sự phá hoại bởi ký sinh trùng là 1 vấn đề nghiêm trọng đối với nhân loại, đặc biệt ở những nước đang phát triển. Ước tính 30% dân số thế giới bị nhiễm ký sinh trùng, xấp xỉ 100 triệu người đang chịu bệnh sốt rét, và khoảng 1 triệu người chết vì bệnh này mỗi năm. Các sự kiện trên giải thích tại sao những nhà miễn dịch học rất quan tâm đến rào cản của cơ thể chống lại ký sinh trùng, và đang tìm kiếm những phương cách đẩy mạnh miễn dịch chống ký sinh trùng. Ký sinh trùng thường hoàn thành những chu trình sống phức tạp, và thay đổi ký chủ, cũng như các thuộc tính về cấu trúc và tính kháng nguyên. Do đó, đáp ứng miễn dịch chống lại ký sinh trùng thường không hiệu quả. Thêm vào đó, nhiều ký sinh trùng kháng lại những cơ chế của cơ quan phản ứng lại kích thích của hệ miễn dịch (effector mechanisms of immunity), như : quá trình thực bào; sự phân giải do TB T, NK làm trung gian, phụ thuộc bổ thể.

14.16 Hệ miễn dịch bẩm sinh chống lại ký sinh trùng như thế nào?
Cả ký sinh trùng đơn bào và đa bào (giun sán) đều phát động những cơ chế miễn dịch bẩm sinh, như : chứng viêm sưng, quá trình thực bào, sự kích hoạt bổ thể thông qua con đường trao đổi luân phiên. Tuy nhiên, các đáp ứng này hiếm khi hiệu quả, do ký sinh trùng thường có bởi lớp vỏ dày bao phủ, và các thể thực bào không thể tiêu diệt chúng. Thực tế, nhiều ký sinh trùng đơn bào sinh sản bên trong đại thực bào. Thêm vào đó, 1 số ký sinh trùng còn có khả năng làm bất hoạt bổ thể, và kháng lại quá trình phân giải do bổ thể làm trung gian.

14.17 Những đặc điểm chính của miễn dịch thu được đối với ký sinh trùng.
Cơ chế chủ yếu của miễn dịch thu được chống lại ký sinh trùng đơn bào là miễn dịch qua trung gian TB, đặc biệt là sự kích hoạt đại thực bào bởi những cytokines có nguồn gốc từ TB Th1. Vai trò quan trọng của con đường Th1 trong sự biệt hóa lympho bào T để kháng lại ký sinh trùng đơn bào đã được tường tận qua những thí nghiệm cho các chuột lai cùng dòng nhiễm 1 loại ký sinh trùng đơn bào nội bào, Leishmania major. Một số giống lai cùng dòng, vd : BALB/c, rất mẫn cảm khi bị nhiễm L. major, và xuất hiện các tổn thương điển hình trên da. Nhiều giống khác kháng lại sự xâm nhiễm. Điều này cho thấy rằng, ở những giống mẫn cảm, các lympho bào T chuyên biệt đối với kháng nguyên L. major biệt hóa thành Th2, trong khi ở những giống kháng, lympho bào T biệt hóa thành Th1. IL-4 làm trầm trọng hơn quá trình nhiễm bệnh, còn IFN-γ ức chế sự xâm nhiễm. Tuy nhiên, không phải tất cả ký sinh trùng đơn bào đều bị TB Th1 xử lý hiệu quả. Một vài ký sinh trùng nội bào được CD8+ CTL loại thải hữu hiệu hơn. 1 minh chứng thực tế, và rất quan trọng của vấn đề này là miễn dịch chống lại bệnh sốt rét.

14.18 Điều quan trọng khi tìm hiểu về miễn dịch chống bệnh sốt rét.
Sốt rét là căn bệnh hiểm nghèo do ký sinh trùng đơn bào Plasmodium falciparum gây ra, và lây truyền qua muỗi Anopheles maculipennis. Người bắt đầu nhiễm bệnh khi bị muỗi cắn, và nhiều hạt bào tử (1 dạng những TB đơn lẻ của P. falciparum) xâm nhập vào máu. Hạt bào tử nhanh chóng được loại thải khỏi máu, rồi tích tụ trong gan, ở đây, chúng xâm nhập và các tế bào gan, và trở thành merozoites. Các merozoites phân giải tế bào gan, rồi nhiễm vào TB hồng cầu. Trong 1 vài TB hồng cầu, merozoites chuyển thành những TB mẹ giao tử ở giai đoạn hữu tính; sau đó, muỗi lại hấp thu những TB này khi hút máu, và chu kỳ hoàn tất. Các triệu chứng sốt rét bao gồm : sốt cao (fever spikes), thiếu máu, và sưng lách. Lưu ý rằng, trong thực tế, nhiều biểu hiện bệnh lý của bệnh sốt rét có thể không do hoạt động của những hạt bào tử, hay merozoites trong TB người, và thường do sự kích hoạt các TB T, đại thực bào, và kết quả là sản sinh các cytokine.
Đáp ứng miễn dịch đối với bệnh sốt rét khá phức tạp, và đặc hiệu theo từng giai đoạn, nghĩa là sự tạo miễn dịch chống lại hạt bào tử không bảo vệ cơ thể chống lai các merozoites và giao tử TB mẹ, v.v... Đáp ứng kháng thể có thể được phát động bằng cách tiêm chủng với các hạt bào tử đã chiếu bức xạ; trong trường hợp này, kháng thể tạo ra gồm những loại chuyên biệt đối với protein xung quanh hạt bào tử (circumsporozoite (CS) protein). Protein CS được các hạt bào tử dùng bám dính vào TB gan. Vì vậy, kháng thể chuyên biệt với CS là vd của kháng thể trung hòa (xem chương 13). Tuy nhiên, hiệu lực của đáp ứng kháng thể này phụ thuộc vào sự trợ giúp của TB T. Trình tự epitope được liên kết với kháng thể trung hòa là 1 sự lặp lại nối tiếp asparagine-alanine-asparagine-proline (hoặc tùy theo danh pháp amino acid 1 ký tự, NANP), với khoảng 40 lần lặp lại. Tuy nhiên, epitope miễn dịch trội CS được TB T nhận diện lại nằm ngoài vùng NANP, và do đó, sự trợ giúp của TB T tỏ ra không hiệu quả lắm. Gần đây, 1 protein biểu hiện trên merozoites, tên gọi MSP-1 (từ protein-1 trên bề mặt merozoites _ merozoite surface protein-1) đã lôi cuốn được nhiều chú ý nhờ việc tạo ra những đáp ứng kháng thể mạnh mẽ có khả năng bảo vệ.
Trong mấy năm gần đây, đáp ứng CD8+CTL được đánh giá cao nhờ đáp ứng tạo tính bảo vệ chống lại bệnh sốt rét và ngăn chặn quá trình dẫn truyền của nó. Các đáp ứng bảo vệ CTL bao gồm sự phân giải trực tiếp những TB gan bị nhiễm hạt bào tử và phân tiết IFN-γ (xem chương 10). Sự phân tiết này có thể tạo ra các TB gan bị xâm nhiễm nhằm sản xuất nitric oxide và những chất khác có thể tiêu diệt TB Plasmodium. Hiện nay, các nhà miễn dịch học nỗ lực vào việc tập trung sáng chế ra những vaccine mới tạo ra đáp ứng CTL mạnh mẽ chống lại kháng nguyên Plasmodium falciparum.

14.19 Làm thế nào ký sinh trùng tránh khỏi các đáp ứng miễn dịch?
Ký sinh trùng quả thực có khả năng đáng kể trong việc tránh thoát miễn dịch, nhờ sử dụng các đáp ứng thích nghi đa dạng. Đầu tiên, nhiều ký sinh trùng đơn bào cho thấy sự biến đổi kháng nguyên mà chúng ta đã mô tả trong phần 14.5 và 14.14. Sự biến đổi này có thể chuyên biệt theo từng giai đoạn, như đối với Plasmodium falciparum : những kháng nguyên của 1 giai đoạn trong vòng đời ký sinh trùng (vd : hạt bào tử) thì riêng biệt với những kháng nguyên của các giai đoạn khác (vd : merozoites). Như 1 sự lựa chọn, sự biến đổi kháng nguyên có thể vẫn tiếp diễn, như trường hợp của trùng mũi khoan Châu Phi (African trypanosomes). Ở những sinh vật này, cụ thể là Trypanosoma brucei và Trypanosoma rhodesiense, gene mã hóa protein chủ yếu trên bề mặt (gọi là VSG, từ glycoprotein biến dị trên bề mặt) trải qua các đợt biểu hiện đặc biệt. Những gene này phân bố nối tiếp, việc biểu hiện của mỗi VSG liên kết với sự sao mã của gene VSG, và sự hoán vị nó đến 1 vị trí khác trên DNA nơi nó chủ động phiên mã. Số lượng gene VSG riêng lẻ rất lớn (khoảng hơn 1.000), do đó, đây cũng là phạm vi các thể biến dị kháng nguyên sinh ra từ kết quả việc biểu hiện mỗi gene VSG đơn lẻ.
Một cơ chế khác để tránh thoát miễn dịch mà ký sinh trùng sử dụng là sự biến đổi sinh hóa bề mặt khi tương tác với ký chủ. VD: schistosome larvae phát triển lớp vỏ dày giúp chúng kháng lại bổ thể và quá trình thực bào khi chúng di chuyển vào phổi của thú nhiễm bệnh. Người ta vẫn chưa biết cơ chế chính xác của sự biến đổi. Một VD thú vị của sự biến đổi bề mặt là việc phát tán (shedding) kháng nguyên gặp trên nhiều ký sinh trùng, điều này có thể tự phát hay được những kháng thể chuyên biệt kích ứng. Cuối cùng, ký sinh trùng có thể chủ động ngăn trở miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được. Nhiều hay ít hơn sự ức chế miễn dịch chung chung được quan sát thấy trên bệnh sốt rét, những bệnh nhiễm schistosomes, trypanosomes, filariasis, v.v... Mặc dù cơ chế chính xác của sự ức chế miễn dịch do ký sinh trùng gây ra vẫn chưa được biết, người ta vẫn nghĩ rằng hiện tượng này ít nhất có thể được giải thích phần nào do sự sản sinh những cytokines ức chế (vd., IL-10, TGF-β), bởi các đại thực bào và lympho bào T được hoạt hóa.

14.20 Vaccine là gì, và những loại vaccine nào tồn tại?
Thuật ngữ “vaccine” và “sự tiêm chủng” xuất hiện sau thành công của Edward Jenner trong việc tạo ra miễn dịch chống bệnh đậu mùa bằng cách tiêm 1 loại chất liệu từ những thương tổn do bệnh đậu bò gây ra. Nhờ thuật ngữ vaccine, ngày nay chúng ta hiểu rằng đó là sự chuẩn bị kháng nguyên vi khuẩn, thường được trộn lẫn với tá dược (xem chương 9 và 11) cung cấp theo từng cá thể nhằm tạo ra miễn dịch bảo vệ chống lại sự nhiễm bệnh. Hiện nay, những loại vaccine sau đang được sử dụng trong y học dự phòng, trong những thử nghiệm thí nghiệm hay lâm sàng : (a) VSV sống nhưng không độc (nhược độ); (b) VSV chết; (c) Những thành phần tinh sạch của đại thực bào VSV; (d) Vaccine tổng hợp; (e) Vector virus sống; và (f) plasmid chứa cDNA mã hóa các kháng nguyên VK.

14.21 Vaccine sống là gì? Và chúng hoạt động như thế nào?
Louis Pasteur giới thiệu vaccine sống, nhược độc vào những năm 1880. Ông làm thí nghiệm gây bệnh dịch tả trên gà bằng cách tiêm vào chúng VK Vibrio cholerae nuôi cấy. Trong 1 số lần nuôi cấy, VK bất ngờ trở nên già cỗi và mọc tràn lan (bị bỏ quên trong kỳ nghỉ của Pasteur) đã không thể gây bệnh dịch tả, được gọi là nhược độc (nghĩa là những VK đã mất khả năng xâm nhiễm, hay bị “thuần hóa”). Đặc biệt, tiêm vào gà virus nuôi cấy tươi, sau khi tiêm virus nhược độc, thì chúng sẽ không bị bệnh (miễn dịch). Sau đó, Pasteur và những người khác thu được rồi sử dụng 1 số vaccine nhược độc dùng như sự cứu rỗi cho hàng triệu người. Trong số đó có những vaccine chống lại bệnh dịch tả trên người, bệnh lao, bệnh than, và bệnh dại. Thuận lợi lớn của vaccine nhược độc là chúng gây ra chính xác đáp ứng miễn dịch giống như VK gây ra. Tuy nhiên, việc sử dụng chúng vẫn tồn tại nhiều hạn chế nghiêm trọng. Đầu tiên, nhiều vaccine VK nhược độc gây ra miễn dịch khá yếu và thời gian tồn tại ngắn. Những vaccine virus sống, nhược độc có phần hiệu quả hơn; vaccine phòng bệnh dại của Pasteur và vaccine phòng bệnh bại liệt của Jonas Salk là các ví dụ điển hình. Gần đây, việc loại bỏ và những virus đột biến nhạy nhiệt bắt đầu được sử dụng như các vaccine với kết quả rất hứa hẹn. Ngoài ra, mặt hạn chế đáng kể khác của việc dùng vaccine sống, nhược độc là mối quan tâm về tính an toàn, do sự làm nhược độc không hoàn toàn, và khả năng gây phát bệnh.

14.22 Vaccine chết là gì? Và chúng hoạt động như thế nào?
Về cơ bản, vaccine VK chết hoạt động theo cùng phương cách như vaccine sống, nhược độc. VK nuôi cấy dùng để chuẩn bị cho loại vaccine này thường được xử lý với formalin hoặc những tác nhân độc khác.

14.23 Những vaccine nào dựa trên các thành phần được tinh sạch của đại thực bào VSV? Và chúng hoạt động như thế nào?
Những vaccine chuẩn bị từ các thành phần được tinh sạch của đại thực bào VK (protein và/hoặc polysaccharides) gọi là vaccine tiểu đơn vị. Chúng có thể được chuẩn bị từ những thành phần của chính VK đó, hoặc từ những độc tố VK đã bị làm bất hoạt. Những độc tố VK đã bị làm bất hoạt dùng để chuẩn bị vaccine gọi là toxoid. 2 VD điển hình của các toxoid VK cực kỳ hữu dụng là toxoid bệnh bạch hầu (diphtheria toxoid) và toxoid bệnh uốn ván (tetanus toxoid), đã giúp kiểm soát 2 căn bệnh lây nhiễm nguy hiểm này. Các ví dụ về vaccine tiểu đơn vị được chuẩn bị từ thành TB VK còn có vaccine polysaccharide chống lại H. influenzae túyp b và pneumococci. Như những kháng nguyên điển hình độc lập với TB T, các polysaccharide VK kích thích phần lớn kháng thể ái lực thấp, và gây sự nhớ miễn dịch khá yếu. Thêm vào đó, trẻ nhỏ không tạo ra đáp ứng mạnh với polysaccharide H. influenzae cho tới khi khoảng 4 tuổi. Tuy nhiên, vaccine polysaccharide gây sự bảo vệ kéo dài, có lẽ do polysaccharide không dễ bị phân hủy, và tồn lưu nhiều năm trong những cơ quan bạch huyết thứ cấp, đặc biệt là ở vùng rìa lách (chương 2). Có thể thu được các kháng thể ái lực cao đối với H. influenzae và polysaccharide pneumococci nếu tiếp hợp hóa học những polysaccharide này với 1 protein mang, vd toxoid bệnh bạch hầu đột biến không độc, hay protein được tinh sạch của cầu khuẩn màng não. Ngày nay, những vaccine tiếp hợp này được dùng chủng ngừa rộng rãi với kết quả rất ưu việt. Chúng đã được chứng minh rằng rất hữu ích trong việc chống lại H. influenzae, thậm chí cả ở trẻ rất nhỏ. Cần lưu ý rằng những vaccine protein tinh sạch kích thích kháng thể mạnh và các đáp ứng Th, nhưng, như những protein ngoại sinh, chúng bị giới hạn về khả năng gây ra đáp ứng CTL (xem chương 6).

14.24 Vaccine tổng hợp là gì? Và chúng hoạt động như thế nào?
Vaccine tổng hợp thường là gốc oligo- hoặc polypeptide được tạo ra trong phòng thí nghiệm, và dựa trên kiến thức về trình tự amino acid của kháng nguyên VK. Ngày xưa, những kiến thức này bắt nguồn từ việc giải trực tiếp từng phần trình tự amino acid của các protein được tinh sạch, và vaccine được tạo thành thường là polymer thẳng hoặc nhánh của 3 đến 10 amino acid. Hiện nay, có thể suy ra trình tự amino acid hoàn chỉnh của nhiều protein VK từ trình tự DNA trong gene. Điều này mở ra triển vọng mới trong việc sử dụng những vaccine tổng hợp. Triển vọng chính yếu khác là kiểm tra những peptide gối nhau có chứa 1 vài sự thay thế amino acid do đột biến. Điều này dẫn đến việc thiết lập những epitope chính xác được kháng thể và TCR nhận diện, và những epitope bám vào các dạng allele khác nhau của phân tử MHC.

14.25 Vector virus sống là gì ? Và chúng được sử dụng như thế nào ?
Việc dùng vector virus sống như vaccine dựa trên việc quan sát những gene mã hóa cho kháng nguyên VK được đưa vào virus gây bệnh đậu mùa và được tiêm vào vật thí nghiệm. Trong cơ thể thú, những gene này mã hóa kháng nguyên và kích thích đáp ứng miễn dịch phòng vệ. Hiện nay, các vector virus sống đa dạng vẫn đang được thử nghiệm. Mặt hạn chế của những vaccine có tiềm năng cực kỳ hữu dụng này là virus gây bệnh đậu mùa nhiễm vào tế bào vật chủ, khi đó, kháng nguyên của chúng sẽ kích thích các đáp ứng miễn dịch không mong đợi ở vaccine (đặc biệt là đáp ứng CTL).

14.26 Những thuộc tính chủ yếu của plasmid được hợp nhất cDNA như vaccine.
Plasmid chứa cDNA mã hóa cho kháng nguyên VK là những vaccine thế hệ mới nhất, đã thu hút nhiều sự chú ý trong các năm gần đây. Bằng chứng rộng rãi cho thấy rằng việc tiêm những plasmid này vào vật chủ sẽ tạo ra miễn dịch bảo vệ mạnh mẽ và có thời gian tồn tại kéo dài đối với kháng nguyên do cDNA này mã hóa. 1 sự giải thích có vẻ hợp lý về tính hiệu quả bất thường của vaccine này là plasmid chuyển nhiễm vào tế bào chuyên trình diện kháng nguyên của vật chủ. Các kháng nguyên VK này được tổng hợp với tốc độ cao từ DNA chuyển nhiễm, và những peptide tạo thành từ protein sinh ra trong cytosol của APC, gây ra các đáp ứng CTL mạnh mẽ. Hiện nay, nhiều phương án đa dạng đang được thử nghiệm để nhắm đến việc nâng cao hơn nữa hiệu lực của các vaccine DNA này. Trong số đó, cần chú ý đề cập đến nỗ lực đồng chuyển nhiễm APC với kháng nguyên mong muốn, cùng với những cytokine và các chất đồng kích thích khác nhau. Điều quan trọng là, vaccine DNA đang thu hút sự chú ý cận kề của những nhà miễn dịch học, bởi vì trong tương lai, chúng có thể được dùng như thuốc phòng ngừa không chỉ cho các bệnh lây nhiễm, mà còn cho cả ung thu. Điều này có thể có khả năng nếu như những kháng nguyên liên kết và đặc hiệu với khối u được mô tả đặc điểm tốt hơn.

P/S : Các anh chị ơi, em muốn chỉnh sửa chữ (tô đậm, đổi màu,...) thì phải làm sao? Sao em tìm không ra phần đó nhỉ ? (