Tự miễn và bệnh tự miễn<o
></o
>
Theo cảm nhận thông thường thì mọi người nhìn nhận hệ thống phòng thủ của cơ thể (bao gồm cả hệ miễn dịch) là bảo vệ chống lại các loại vi khuẩn gây hại hoặc có khả năng gây hại và các chất ngoại lai khác, đồng thời không phản ứng lại với các chất thuộc cơ thể mình. Cho tới ngày nay, nó trở nên rõ ràng từ việc nghiên cứu về các cơ chế phân tử của kháng thể và các thể thụ cảm (TCR), các phân tử tác động trở lại với các kháng nguyên của chính cơ thể mình một cách thường xuyên bởi vì các cơ chế kể trên được coi là “mù” với “bên ngoài” hoặc “bản thân”. Ở đó, phải tồn tại những cơ chế ngăn cản các phân tử tự phản ứng (kháng thể và TCR) từ sự ảnh hưởng lẫn nhau của các kháng nguyên tự thân và là nguyên nhân của hệ thống miễn dịch đưa ra phản ứng chống lại các mô tự thân, hay gọi là tự miễn. Bởi vậy các cơ chế quả thực là có tồn tại và nếu như chúng bị làm suy yếu đi thì phản ứng tự miễn có thể được hình thành. Một mạng lưới các kết quả của phản ứng tự miễn có thể hình thành bệnh tự miễn dịch.
Bệnh tự mẫn là bệnh phổ biến, và một vài bệnh trong số chúng thường nguy kịch và làm suy sụp. Bởi vì những bệnh đó thường gặp vẫn đề rất nan giải về mặt y học, rất quan trọng để biết được chính xác cơ chế y học của phản ứng tự miễn, các tổn thương mô trong các bệnh này. Chúng ta đã sẵn sàng để thảo luận các khái niệm cơ bản của sự chịu đựng thuốc bao gồm cả sức chịu đựng tự thân, trong chương 9. Trong chương này, chúng ta sẽ nắm bắt các cơ chế có thể xảy ra làm phá vỡ sự chịu đựng của hệ thống miễn dịch với bản thân. Nó là điều nên chú ý, tuy nhiên, không phải các cơ chế đó được hiểu một cách hiển nhiên. Xa hơn nữa, chúng ta phải phân tích các thời kỳ mà các cơ quan phản ứng lại các kích thích của phản ứng tự mẫn. Cuối chương, chúng ta sẽ thảo luận ngắn gọn về sự nhạy cảm của gen trong phản ứng tự mẫn.
17.1 Sự dung nạp miễn dịch ở trung tâm hay ngoại biên với kháng thể tự thân là như thế nào trong việc góp phần phát triển bệnh tự miễn?<o
></o
>
Khó hơn mong đợi để có thể trả lời được câu hỏi này. Cần chú ý rằng, kết quả tự miễn dịch là từ sự thiếu khả năng của việc lựa chọn quy trình xoá bỏ bình thường các tế bào lympho tự kháng nguyên đặc trưng dường như là nền tảng hợp lý và được biết tới trong các quy trình (ở chương 9). Tuy nhiên, có rất ít các bằng chứng thực nghiệm có thể ủng hộ giả thuyết này ở người hoặc ở thí nghiệm bệnh tự miễn. Đến một lúc nào đó, có thêm nhiều hiểu biết về sự thiếu khả năng tự dung nạp ở ngoại biên, nhưng trong trường hợp này, cũng vậy, bằng chứng có hiệu lực thiên về các tế bào lympho T. Trong 1 vài mẫu nghiệm và sự khác thường của gen (bao gồm những công việc được tiến hành nhân tạo nhằm vào các gen gãy) đã chỉ ra rằng tự miễn có thể là kết quả của việc thiếu khả năng dung nạp của các lypmpho T ngoại biên. Sự dung nạp trong việc hình thành xoá bỏ hoặc có dị ứng tự nhiên, Các tế bào T ngoại biên có thể bị lỗi. Các cơ chế phân tử chính xác miêu tả sự sai lệch không được thiết lập. Chúng ta không hiểu đầy đủ về vấn đề này, hay dù vậy thì sự mất mát tính dung nạp ngoại biên trong các tế bào Lympho B có thể góp phần làm nên tự miễn.
17.2 Bằng chứng thực nghiệm ủng hộ giả thuyết sự thiếu khả năng dung nạp của tế bào T góp phần vào tự miễn là gì?<o
></o
>
Bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ nhất với thiện chí của giả thuyết trên đã đạt được trong phòng thí nghiệm với loài gặm nhấm, bao gồm chuột, chuột nhắt và chuột lang, được gây miễn dịch với 1 loại protein gọi là Protein cơ bản myelin (MBP), hoặc với Protein lipit ghép protein (PLP), cùng với tá dược. Tất cả các protein đó là thành phần chính của Myelin “phủ” ở não và tuỷ sống. Các động vật được gây miễn dịch phát triển 1 bệnh gọi là viêm não tuỷ tự miễn dịch thực nghiệm (EAE) (hình 17-1), triệu chứng của bệnh bao gồm sự kích thích của các tế bào lympho bao quanh các mạch của não và tuỷ sống, và có dấu hiệu của sự mất myelin. Một dạng mãn tính của EAE là sự nhắc lại của những người bị xơ hoá lan toả (MS), mặc dù trên thực tế thì nguyên nhân của bệnh MS vẫn chưa biết.
Có 1 chứng minh chắc chắn rằng ở chuột và chuột nhắt, EAE được gây ra bởi các tế bào đặc hiệu T<sub>h</sub>1 CD4<sup>+</sup> cho MBR hoặc PLP. Một và hang của bằng chứng đã ủng hộ tuyên bố này. Đầu tiên, các tế bào T CD4<sup>+</sup> đã cô lập từ động vật mắc bệnh phát triển hoạt động sinh sản mạnh trên sự trình diện kháng nguyên bởi APC<sub>s</sub> trong ống nghiệm. Các tế bào sinh sản rất mạnh sản xuất ra IFN -γ và IL-2, vv..chúng thuộc tập hợp con của T<sub>h</sub>1 (chương 10). Thứ 2, bệnh có thể được truyền sang chuột không gây miễn dịch bởi các tế bào T CD4<sup>+</sup> của MBP- hoặc PLP- của động vật sinh sản hữu tính được gây miễn dịch, hoặc bởi dòng đặc hiệu MBP- hoặc PLP- của dòng tế bào T<sub>h</sub> CD4<sup>+</sup>. Thứ 3, sự phát triển của bệnh có thể được ngăn chặn bằng việc tiêm kháng thể đặc hiệu với CD4 hoặc phân tử MHC lớp I vào trong cơ thể chuột được gây miễn dịch.
Nguyên nhân của sự tạo miễn dịch với myelin dẫn đến việc công bố các tế bào T gián tiếp trong bệnh tự miễn là không rõ rang. Tuy nhiên, có lý do có thể tin được rằng myelin cấu thành thuộc về loại hiếm gặp có quan hệ với tự kháng nguyên và không được trình diện ở tuyến ức. Bởi vì lí do đó, các dòng tế bào T với các TCRs thích hợp không bị tiêu diệt ở tuyến ức, nhưng, đúng hơn là, không gây được dị ứng khi chúng bắt gặp myelin ở ngoại biên. Sự gây miễn dịch với myelin kháng nguyên cùng với tá chất dẫn tới việc phá hỏng tính không dị ứng, và 1 tế bào T phản ứng lại với việc phát triển kháng nguyên này. Có lẽ tá dược gây ra phản ứng viêm cục bộ và theo cách đó điều chỉnh hiện diện của phức hợp kích thích như B7-1 và B7-2 trong APCs của hệ thống lympho ngoai biên nơi mà các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên và trình diện kháng nguyên tương tác. Thú vị nữa, EAE có thể gây ra ở chuột trên 1 giống bẩm sinh (H-2<sup>u</sup>) tự nhiên, không cần gây miễn dịch, bằng việc biểu hiện 1 MBP đặc hiệu TCR giống 1 gen chuyển. Trong trường hợp này, tính nghiêm trọng của EAE ngay lập tức thể tương liên với chuột được bộc lộ nhiễm khuẩn. Nhắc lại rằng, sự ủng hộ cho giả thuyết là phản ứng viêm cục bộ giúp cho việc phá hỏng dòng tế bào T không gây dị ứng ở ngoại biên.
17.3 Có phải là bệnh tự miễn ở người nơi mà có sự suy yếu việc dung nạp tế bào T ngoại biên đã được phát hiện hay không?<o
></o
>
Đúng vậy. Đây là bệnh isulin-phụ thuộc đái tháo đường (IDDM), các mẫu của chuột có tồn tại và cả nguyên nhân lẫn triệu chứng của bệnh trong những mẫu này đều giống với ở những người bệnh. Cả ở người và chuột, IDDM bộc lộ rõ rang tình trạng suy yếu một cách rõ rệt kết quả của quá trình trao đổi chất từ các đảo tuỵ bị tổn thương, bình thường nó phản ứng lại với sản phẩm insulin. Có một nguyên nhân chắc chắn từ việc đảo tuỵ bị phá huỷ là có 1 phản ứng tự miễn trong các cấu trúc đó, gián tiếp bởi các tế bào T của bản thân vật chủ. Trong một vài con chuột bẩm sinh và giống chuột nhắt, thì IDDM giống như là bệnh phát triển một cách ngẫu nhiên, và có thể truyền sang con non bởi các tế bào T của con vật già hơn có cùng huyết thống, trong trường hợp đó thì bệnh này đã được công bố. Ở các giống mà IDDM không phát triển một cách ngẫu nhiên, nó có thể bị gây ra bởi các quá trình phối hợp của các tế bào ở đảo tuỵ của 1 protein virus (với 1 điểm khởi động Insulin) và sự phối hợp kích thích các phân tử B7-1 giống như các gen chuyển. Cơ chế chính xác của các phản ứng tự miễn trong trường hợp này là sự phá huỷ của tính không dị ứng ở dòng tế bào T làm nhận ra kháng nguyên Virus, cùng với biểu hiện khác thường B7-1. Các tế bào T<sub>h</sub> tự phản ứng lại hoạt hoá sản phẩm của kháng thể insulin đặc hiệu và các tự kháng thể khác với đặc trưng của protein các đảo tuỵ, nhất là GAD. Đồng thời các tế bào T tự phản ứng này và các kháng thể góp phần vào việc phá huỷ các đảo, kéo theo sự thiếu hụt nghiêm trọng insulin.
17.4 Trong bệnh tự miễn sự suy yếu của quá trình hoạt hoá có thể gây chết tế bào không?<o
></o
>
Có, ít nhất là ở trong hệ thống mẫu động vật là có thể. Sự suy yếu kèm theo cuộc sống của con người bị đe doạ trong bệnh Lupus đỏ lan toả (SLE) có thể lấy được mẫu ở chuột sơ sinh thuộc về 1 trong 2 giống – lpr/lpr hay gld/gld. Ở những con chuột thuộc những giống này, cũng như ở những người bệnh, bệnh xuất hiện biểu hiện các tế bào T và B tự phản ứng, các kháng thể có ái lực cao với sợi kép DNA và nucleoprotein. Trong quá trình phát triển các kháng thể tới từ phức hợp miễn dịch nhiều hơn các sợi DNA ở vật chủ. Bởi vậy mà các phức hợp này có thể làm tắc các mao mạch nhỏ, đặc biệt là ở thận, nguyên nhân gây viêm thận tiểu cầu và làm thận suy yếu. Trong cả hai giống chuột lpr/lpr và gld/gld, sự suy yếu hoàn toàn do quá trình hoạt hoá gây chết tế bào có thể quan sát được. Ở giống chuột lpr/lpr, các lympho không chết ở ngoại biên bởi kích thích của kháng nguyên Fas của chúng (xem chương 9), biểu hiện của protein không hoạt động và không thể làm chết. Ở giống chuột gld/gld, sự hoạt hoá gây chết tế bào được làm yếu đi bởi kích thích ở phối tử Fas. Cả Fas và phối tử của nó đều không bị ảnh hưởng ở hầu hết các bệnh nhân SLE đã trưởng thành, một vài trẻ em có triệu chứng SLE do bị kích thích bởi Fas hoặc Fas-ligand.
17.5 Sự suy nhược của việc truyền tín hiệu âm tính qua phân tử CTLA-4 có thể gây ra trong bệnh tự miễn không?
Mặt khác, ít nhất trong 1 mẫu động vật là có. Chuột mê man thiếu CTLA – 4 gây ra bệnh tự miễn gây chết với sự thâm nhập của các tế bào T và sự phá huỷ các mô bao gồm tim, tuỵ và các cơ quan khác. Mặc dù các kết quả này tiến triển không nhiều lắm, sự tương thích của chúng với bệnh tự miễn đã biết ở người vẫn chưa được biết tới.
17.6 Hoạt động bình thường của miễn dịch điều tiết lympho có thể gây ra bệnh tự miễn?<o
></o
>
Đúng vậy, them nữa một mẫu động vật không biết có tương quan với bệnh tự miễn. Vai trò trong hoạt động ngăn chăn miễn dịch được chứng minh ở chuột bởi sự thiếu hụt cả tế bào T và B nguyên nhân của khuyết tật mưng mủ. Nếu những con chuột này được nhận 1 mũi tiêm của giống gốc. các tế bào T phát triển tự miễn thuộc cơ thể rất trầm trọng. Tuy nhiên, phản ứng tự miễn này có thể được ngăn chặn nếu hoạt hoá các tế bào B đồng gen được truyền phối hợp với tế bào T chuyên cần. Nó giải thích rằng các dòng tế bào T tự phản ứng tồn tại giữa các tế bào T chuyên cần và bị ức chế kiểm tra bởi một vài tế bào T hoạt hoá của vật chủ. Trong sự vắng mặt của cái sau cùng, các tế bào T chuyên cần tự phản ứng có thể được hoạt hoá và phát triển thành phản ứng tự miễn.
17.7 Sự suy giảm dung nạp miễn dịch tế bào B ở ngoại biên có thể dẫn tới bệnh tự miễn hay không?<o
></o
>
Khi chúng ta đề cập đến giai đoạn sớm, có rất ít bằng chứng chính thức cho rằng sự suy giảm dung nạp miễn dịch tế bào B trực tiếp dẫn tới bệnh tự miễn. Và đúng vậy, có sự nghi ngờ rằng sự phá vỡ dung nạp miễn dịch của tế bào B đóng vai trò này. Sự biểu hiện các lympho B ở LPS ( xem chương 11) hoạt hoá rất nhiều dòng tế bào B khác nhau, một vài trong số chúng tự phản ứng. Tuy nhiên, các kháng thể này thường có ái lực thấp và không phải là nguyên nhân gây tổn thương các mô tự thân. Nó được xem như là các cá thể đơn lẻ, sự vắng mặt của bệnh lý kháng thể tự thân là mở đầu cho sự thiếu tế bào T bổ trợ và không phá hỏng dung nạp tế bào B.
17.8 Ví dụ về bệnh tự miễn ở nơi không có các tế bào T, nhưng tự kháng thể lại đóng vai trò chính trong việc phát triển các tổn thương mô là gì?<o
></o
>
Chúng ta đã từng sẵn sang đề cập tới bệnh SLE, nơi mà cả các tế bào T tự phản ứng và kháng thể tự phản ứng góp phần gây tổn thương mô. Có một vài bệnh tự miễn, tuy nhiên, nơi các kháng thể không có các tế bào Tđóng vai trò chính trong quá trình bệnh lý. Một trong các kiểu bệnh như thế là chứng nhược cơ năng, ở nơi có ái lực cao với kháng thể đặc hiệu với Acetyl cholin thụ cảm được tạo ra ở điểm khởi động chỗ nối liền với điểm tiếp hợp thần kinh-cơ. Liên kết của kháng thể cản trở Acetyl cholin gian tiếp qua cơ thần kinh truyền xung, và có thể làm suy nhược khả năng của các cơ phản ứng lại với xung lực thần kinh. Bệnh tương tự với bệnh nhược cơ có thể được tạo ra trên loài gặm nhấm hoặc chuột bằng cách gây miễn dịch với thụ thể acetylcholine tinh khiết. Bệnh trên thực nghiệm có thể mượn truyền tới con vật bình thường bởi kháng thể chống lại thụ thể acetylcholine. Tuy nhiên, ở một vài động vật, bệnh có thể cũng được mượn truyền vởi thụ thể acetylcholine đặc hiệu các tế bào T CD4<sup>+</sup>.
Ví dụ khác về bệnh tự miễn trung gian kháng thể là bệnh Grave hay còn gọi là bệnh tăng năng tuyến giáp. Ở những bệnh nhân mắc bệnh này, kháng thể được tạo ra từ thụ thể của hocmon kích thích tuyến giáp (TSH). Liên kết của kháng thể với thụ thể TSH gây ra ảnh hưởng như liên kết của TSH tự thân…, kích thích sản phẩm của hocmon tuyến giáp. Bệnh tự miễn khác là thiếu máu tự miễn hemolytic, kháng thể có ái lực cao tạo ra kháng nguyên tự thân phát triển trong tế bào hồng cầu, đặc biệt được gọi là glycoprotein I/i . Trong các bệnh nhân bị bệnh tự miễn này, các tế bào B tự phản ứng có thể oligo hay đơn tính trong giống gốc hoặc sử dụng một đoạn V<sub>H</sub> riêng lẻ (V4-34) để biểu hiện chuỗi kháng thể nặng của chúng, trong liên kết với 1 chuỗi nhẹ khác ( xem chương 4) Đáng chú ý là kháng thể kháng tế bào hồng cầu trong bệnh hướng tới sự ngưng kết (dính lại với nhau) các tế bào hồng cầu có thể phản ứng lại các kháng nguyên ở nhiệt độ khoảng 22<sup>O</sup>C tốt hơn 37<sup>OC</sup>. Vì lí do này, các kháng thể này thỉnh thoảng vẫn được gọi là ngưng kết tố lạnh.Các kháng thể có thể liên kết với bổ thể và tế bào hồng cầu dung giải, gây ra sự hoạt động khác thường của gan làm suy gan bởi vì chất độc của Hemoglobin tự do. Trên thực tế thì nguyên nhân suy luận ra kháng thể tự phản ứng có ái lực cao trong hầu hết các bệnh tự miễn là chưa biết.
17.9 Viêm khớp dạng thấp là gì?<o
></o
>
Viêm khớp dạng thấp là một trong nhiều bệnh tự miễn phổ biến, với gần 1% người Mỹ ở độ tuổi trưởng thành mắc phải. Nét đặc trưng của bệnh là sự phá huỷ các sụn khớp và viêm màng hoạt dịch. Các khớp nhỏ, hầu hết là các khớp ở ngón tay và ngón tay. Bệnh thường bắt đầu trong suốt thời thanh niên hoặc tuổi trưởng thành và có thể bị liệt. Rất nhiều mức độ của bệnh được biểu hiện ở vùng có phản ứng miễn dịch với kháng nguyên tự than là công cụ gây tổn thương mô. Các tế bào T tự phản ứng và tự kháng thể góp phần phát triển các tổn thương. Thú vị nhất và điểm đặc trưng nhất có lien quan đến hệ miễn dịch trong bệnh viêm khớp dạng thấp này là thong tin về sự sai lệch vị trí của các mô lympho (xem chương 2). Các tế bào T CD4<sup>+</sup>, các tế bào B đã được hoạt hoá và tương bào được tìm thấy ở chỗ viêm của màng hoạt dịch, và trong các trường hợp nghiêm trọng, có thể tìm được chính xác các nang lympho với các trung tâm mầm ở đó.
Cơ chế chính xác của sự tổn thương mô, như các kháng nguyên đặc hiệu chuẩn của hầu hết các tế bào T và B đã được hoạt hoá, phần còn lại chưa biết. Có nhiều Cytokine khác nhau được phát hiện trong xoang hoạt dịch viêm nhưng có lẽ phải có nhiều hơn thế, hơn nữa là nguyên nhân của tổn thương mô và viêm. Có nhiều tế bào B ở các bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp sản xuất ra cái gọi là yếu tố viêm khớp – là kháng thể tới vùng ổn định của kháng thể IgG tự than. Tuy nhiên, các kháng thể này lại không lien quan gì tới các mô tổn thương và các dấu hiệu trong phần còn lại của chúng thì không rõ rang. Một vài đặc điểm khác của tế bào B ở các bệnh nhân này là sự tăng hơn bình thường các thay đổi cơ thể ở gen V<sub>H</sub> của chúng (xem chương 4). Thường biểu hiện các tế bào B không hoạt động ở những bệnh nhân mà vùng gen V<sub>H</sub> có thay đổi mạnh và kích thích sự thay đổi nhiều hơn là tế bào B của cơ thể khoẻ mạnh. Tuy nhiên các dấu hiệu trong phát hiện này vẫn chưa được đánh giá cao.
17.10 các ví dụ về bệnh tự miễn có nguyên nhân phần lớn hay loại trừ nguyên nhân do CTL tự phản ứng?<o
></o
>
Ở người cũng như ở các mẫu thực nghiệm, CTLs CD8<sup>+</sup> phản ứng với các mô tự thân có thể được phát hiện. Trong trường hợp ở người hoặc chuột thực nghiệm tự miễn dịch cơ tim, CTLs dung giải các mô tim, bởi vậy dẫn tới việc suy cơ tim trầm trọng. Tuy nhiên, bệnh “tự miễn” trên cơ tim và có lẽ là các bệnh CTL trung gian khác không thực sự do nguyên nhân tự miễn. Kháng “cơ tim” CTLs thực chất là đặc hiệu với mã kháng nguyên của virus Coxsackie không có triệu chứng bị bệnh trên các tế bào tim. Bởi vậy, sự phá hỏng hoặc làm suy yếu các cơ chế bình thường của tự dung nạp khó đóng vai trò trong quá trình phát triển của bệnh.
17.11 Có phải có những ví dụ khác về sự rối loạn, khi mà bệnh có thể quan sát như là bệnh tự miễn nhưng về bản chất nó không phải bệnh tự miễn hay không?<o
></o
>
Đúng vậy.Các mẫu gây bệnh khi 1 phản ứng miễn dịch hướng vào tự kháng nguyên, nhưng những kháng nguyên này bị thay đổi bởi quá trình viêm hay hoại tử. Trong các trường hợp này, nguyên nhân của bệnh không phải là sự khác thường trong hệ miễn dịch nhưng các yếu tố gây nhiễm, nguyên nhân của viêm hoặc một nhân tố là nguyên nhân của hoại tử. Ví dụ, sốt thấp khớp thường được miêu tả trong văn bản như 1 bệnh tự miễn. Trên thực tế, phản ứng miễn dịch ở khớp của các bệnh nhân và các mô tim là thứ phát; nó phát triển bởi vì kháng nguyên trong các tổ chức đó bị thay đổi bởi viêm nguyên do bởi các giống streptococci ngẫu nhiên . Ngoài ra, nhồi máu cơ tim thường bị thêm vào bởi sự sản xuất của kháng thể phản ứng với cơ tim hoại tử ở các bệnh nhân. Rõ rang là, những kháng thể này không phải là nguyên nhân của bệnh. Các bác sĩ điều trị phải hiểu 1 cách rõ rang sự khác biệt giữa bệnh tự nhiễm mà căn nguyên của bệnh là sự khác thường trong hệ miễn dịch của người bệnh với bệnh phát sinh bởi các phản ứng miễn dịch, nơi mà căn nguyên của bệnh là do thay đổi trong các mô ở người.
17.2 Bệnh tự miễn có phải yếu tố bẩm sinh di truyền không?<o
></o
>
Đúng vậy. mặc dù sự chính xác về yếu tố gene quyết định yếu tố bẩm sinh này là phức hợp và vẫn chưa có hiểu biết hoàn thiện. Có lẽ mẫu tốt nhất tập trung những điểm này là IDDM (xem phần 17.3). Những nghiên cứu trên những cặp song sinh giống nhau bộc lộ sự phù hợp trong chứng IDDM trong các nhóm khác nhau từ 35%-50%, trong khi những cặp song sinh khác trứng thì sự phù hợp chỉ là 5-6%. Những con số này chứng tỏ rằng có 1 gen hoặc 1 hệ gen rõ rang điều khiển sự phát triển của bệnh. Tương tự như vậy ta có kết quả thu được từ những bệnh tự miễn khác. Có rât nhiều phương pháp được sử dụng, hầu hết trong thời gian gần đây là sử dụng phương pháp gen phân tử (PCR, phân tích vi vệ tinh, phương pháp in dấu chân, RFLP và các phương pháp khác nghiên cứu về sinh học phân tử và các hệ gen đáng chú ý) biểu diễn được tính nhạy cảm của hầu hết các bệnh miễn dịch là tính đa dạng gen,…được điều khiển bởi 1 nhóm gen quy định hình thái.
Đáng chú ý hơn cả là giữa tất cả các gen được nghiên cứu cho hiệu quả của sự kết hợp với bệnh tự miễn, gen ham gia tốt nhất là các gen MHC. Có 1 bệnh miễn dịch có thể đoán chừng (cơ chế vẫn chưa được biết đến) gọi là bệnh viêm cột sống có thể đoán chừng, có sự kết hợp lớn với 1 alen của gen MHC nhóm I (HLA-B27). Những người có biểu hiện HLA-B27 có 90-100 nhóm nguy cơ mạnh hơn để phát triển bệnh này hơn các cá thể không biểu hiện alen này. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh tự miễn kết hợp với gen MHC nhóm II nhiều hơn là gen MHC nhóm I. Có sự nhạy cảm này vì gen MHC nhóm II bao gồm cả sự lựa chọn và sự hoạt hoá của Lympho T CD4<sup>+</sup> (xem chương 2 và chương 5,7) và bởi vậy mà nó điều hoà luôn cả miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào. Kèm theo các điểm đặc trưng của sự kết hợp trên đây là đáng chú ý. Đầu tiên, trong rất nhiều trường hợp, alen MHC được kết hợp với 1 bệnh tự miễn là bệnh mất thăng bằng liên kết với các alen khác, và các alen khác đó có thể kết hợp ngẫu nhiên với bệnh. Bởi vì thế mà rất đúng đắn khi gọi “nở rộng kiểu đơn bội” kết hợp với bệnh tự miễn hơn với 1 alen. Ví dụ, khi mở rộng halotype gây ra HLA-DR và alen HLA- DQ có liên quan trong tính nhạy cảm của bệnh IDDM. Thứ 2, cầu trúc phân tử của HLA trong những người bệnh có bệnh tự miễn có thể khác so với các phát triển HLA khoẻ mạnh chỉ có trong các liên kết Pettid bị đứt. Ở đây có tính hợp lý, bởi vì cấu trúc của những đoạn bị đứt được quyết định bởi peptit và thụ thể kết (xem chương 5-7) và, bởi vậy mà quyết định chức năng của phân tử MHC trong phản ứng miễn dịch bình thường hay miễn dịch bệnh lý. Thứ 3, MHC huyết thanh trong các tiến bộ gần đây ở lĩnh vực sinh học phân tử được biểu hiện trực tiếp, bệnh HLA kết hợp được tìm thấy trong cơ thể khoẻ mạnh. Chính vì thế mà sự biểu hiện của gen HLA riêng biệt không phải là nguyên nhân gây bệnh tự miễn, nhưng nó là 1 yếu tố phức tạp cùng góp phần vào việc phát triển bệnh.
17.13 Gen không có MHC có phải là yếu tố góp phần tạo nên bệnh tự miễn không?<o
></o
>
Đúng vậy, hơn nữa IDDM là một minh hoạ tốt nhất. Bệnh IDDM ở người và trong các mẫu động vật thực nghiệm (giống chuột NDO), có khoảng 20 gen có biểu hiện liên kết với bệnh 1 cách khá nhạy cảm. Trong các gen không có MHC được kết hợp với bệnh IDDM và các bệnh tự miễn khác thì gen có mã cho các phân tử miễn dịch quan trọng dường như có tầm quan trọng đặc biệt. Ở chuột, hình thái trong gen <st1:State w:st="on"><st1

lace w:st="on">IL-</st1

lace></st1:State>2 có tương quan với bệnh tiểu đường kiểu bệnh nặng và cả chuột và người đềi có 1 gen sắp xếp hợp lý hình như có liên quan tới CTLA-4. Cũng có một vài liên kết giữa SLE và hình thái trong bổ thể của protein C2 và C4, giống như giữa mẫu SLE của chuột và sự thay đổi trong Fas và gen Fas ligand (xem phần 17.4)