The variable cell.
Tế bào có thể biến đổi.
The activation of signalling cascades in genetically identical cells often leads to variable responses, raising the question about the origin of that variation. Colman-Lerner, Gordon, Brent and colleagues now report their studies of cell-to-cell variation in the output of a cell-fate decision system — the pheromone-response pathway in budding yeast.
Sự kích hoạt dòng tín hiệu trong những tế bào giống hệt nhau vế mặt di truyền thường dẫn tới những đáp ứng biến đổi, từ đó nảy sinh câu hỏi về nguồn gốc của sự biến đổi này.Colman –Lerner ,Gordon ,Brent và các đồng sự hiện báo cáo trên bài báo của họ những nghiên cứu về sự biến đổi giữa tế bào này và tế bào khác trong sản phẩm của một hệ thống quyết định số mệnh tế bào – pheremone – con đường đáp ứng trong nấm men nảy chồi.
The pheromone-response pathway, which includes a mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade, is induced by the α-factor pheromone. Pheromone induction triggers a cell fate decision by switching normal, vegetative growth to the initiation of mating events, including the induction of gene expression and cell-cycle arrest. Colman-Lerner et al. measured the pheromone-induced expression of fluorescent-protein reporter genes as the read out of this cell-fate decision system — the output combines differences in the signal-transduction pathway and in gene expression from the reporters. To distinguish between these contributions, the authors generated a series of yeast strains containing the genes for yellow and cyan fluorescent protein (YFP and CFP, respectively). The results of experiments in which YFP and CFP were controlled by identical α-factor- responsive promoters were compared to those of experiments in which YFP was driven by an á-factor-responsive promoter and CFP by an α –factor independent promoter.
Con đường đáp ứng bằng pheromone bao gồm một dòng (chuỗi) protein kinase (MAPK) kích hoạt tác nhân phân bào được cảm ứng bởi nhân tố α của pheromone .Sự cảm ứng Pheromone gây ra một sự quyết định cho số mệnh tế bào bằng sự chuyển đổi ỏ mức bình thường , sinh trưởng sinh dưỡng tới những sự kiện giao phối ,bao gồm sự cảm ứng biểu hiện gen và ngăn chặn chu trình tế bào. Colman Lerner và cộng sự đo lường sự biểu hiện cảm ứng - pheremone của protein phát huỳnh quang của những gene báo cáo (reporter) giống như sự truy xuất của hệ thống quyết định số mệnh tế bào - sản phẩm liên hợp khác nhau trong con đường chuyển vị thông tin (signal- transduction pathway) và trong sự biểu hiện của những gene reporter . Để nhận ra những sự đóng góp giữa các nhân tố này tác gỉa đã tạo ra những chủng nấm men có những gene mã hoá cho các protein phát quang màu vàng và cyanin (tương ứng với YEP và CFP). Những kết qủa của thí nghiệm trên YEP và CFP được điều khiển bởi những promoter có đáp ứng đồng nhất của nhân tố α được so sánh đối với những thí nghiệm mà YEP được vận hành bởi một promoter thúc đẩy nhân tố α và CFP được vận hành bởi một promoter độc lập với nhân tố α.
This experimental set-up was accompanied by an analytical framework in which the system could be divided into two subsystems, ‘pathway’ and ‘expression’, and in each subsystem the authors distinguished between differences in ‘capacity’ and stochastic fluctuations in the workings of each subsystem (‘noise’). This approach enabled the authors to discriminate among the contributions of four sources of variation — differences in pathway power or the ability to transmit a signal; differences in expression capacity or the ability to express proteins from genes; and noise in the two subsystems. Colman-Lerner et al. showed that most of the cell-to-cell variation in the activation of gene expression in response to pheromone is caused by pre-existing differences among the cells and not noise, and that a main source of variation arises from differences in expression capacity. The cells also differed in the strength with which they carry the signal from the plasma membrane into the nucleus: at high pheromone concentrations most of the variation was due to cell -to- cell differences in their expression capacity; at low pheromone concentrations, the relative contribution of pathway strength was much higher — indicating that high levels of input might conceal pre-existing differences in pathway capacity.
Thí nghiệm đặt ra này được góp mặt bởi một khung phân tích , hệ thống này có thể phân chia thành hai hệ thống phụ ,’pathway’ và ‘expression’ và trong mỗi hệ thống phụ các tác gỉa nhận ra những điểm khác biệt giữa trong ‘capacity’ và sự tăng giảm stochaxtic trong công việc của mỗi hệ thống (‘noise’) .Sự tiếp cận này giúp cho những tác giả có thể phân biệt những sự đóng góp giữa bốn nguồn của sự biến đổi khác nhau trong pathway power(con đường năng lượng) hay khả năng truyền tín hiệu ; khác nhau trong sức biểu hiện hay khả năng biểu hiện protein từ những gene ; và mỗi ‘noise’ trong hai hệ thống phụ khác. Colman – Lermer và các đồng sự thể hiện rằng hầu hết sự biền đổi giữa tế bào bởi sự thúc đẩy của sự biểu hiện gene trong đáp ứng pheromone được gây ra bởi sự tiền tồn tại giữa những tế bào và không có ‘noise’ ,và những nguyên nhân chính của sự biến đổi bắt nguồn từ những khả năng biểu hiện khác nhau .Những tế bào cũng khác nhau trong khả năng mang tín hiệu từ màng sinh chất vào trong nhân : với sự tập trung cao của pheromone ,hầu hết sự biến đổi cuối cùng của những tế bào khác nhau trong sức biểu hiện ; ở nồng độ tập trung thấp của pheromone ,sự đóng góp liên quan của pathway strength (con đường sức mạnh) cũng cao hơn - chỉ ra rằng những nồng độ cao của nguyên liệu có thể dấu diếm sự tiền tốn tại của khác nhau trong ‘pathway capacity’
These findings posed new questions about the regulation of cellular functions by signal-transduction cascades. For example, how can pheromone-induced gene expression be accurately regulated if cells vary so widely in their expression capacity? The authors show evidence suggesting that yeast cells adjust the strength of the mating cascade to compensate for the variability in expression capacity, allowing the amount of protein made to reflect the activity of the pathway more accurately. Furthermore, Colman-Lerner et al. showed that the two MAPKs that transduce the signal, Fus3 and Kss1, function to regulate cell-to-cell variation in pathway capacity. Fus3 suppressed variation when cells are stimulated with high pheromone levels, whereas Kss1 enhanced variation at low pheromone levels.
Những phát hiện này đặt ra những câu hỏi mới về sự điều hòa của những chức năng tế bào bởi những dòng chuyển vị tín hiệu .Ví dụ bằng cách nào mà pheremone có thể thúc đẩy điều hoà một cách chính xác sự biểu hiện gene nếu số tế bào quá lớn trong khả năng biểu hiện gene của chúng? Các tác giả đưa ra bằng chứng chứng tỏ rằng những tế bào nấm men điều chỉnh sức mạnh của dòng giao phối để đền bù cho khả năng biến đổi trong hiệu qủa biểu hiện, cho phép một số lượng lớn protein có thể đảo ngược con đường hoạt động một cách có hiệu qủa chính xác hơn. Hơn thế nữa, Colman-lerner và các đồng sự chỉ ra rằng hai MAPK vận chuyển thông tin ,Fus3 và Kss1 có chức năng điều hòa sự biến đổi giữa các tế bào với nhau trong ‘pathway capacity’ . Fus3 ức chế sự biến đổi khi những tế bào có các đáp ứng với nồng độ cao của pheromone ,trái lại với Kss1 thúc đẩy sự biến đổi khi nồng độ pheromone thấp.
In conclusion, the identification of the mechanisms that control the quantitative behaviour of a cell fate decision system, and the first attempts to characterize the functional components that regulate cell -to- cell variation in its performance, form a crucial first step to deepen the understanding of biological systems.
Kết luận ,sự xác định các cơ chế điều khiển tập tính số lượng của hệ thống quyết định số mệnh tế bào và những nỗ lực đầu tiên tìm hiểu đặc điểm của những yếu tố có chức năng điều hòa sự biến đổi giữa các tế bào trong sự biểu hiện của chính tế bào , đó là một bước đầu tiên cốt yếu để có thể hiểu sâu sắc hơn về những hệ thống sinh học .
.
