Nhân hai bài viết mới do BS. Trần Mạnh Ngô gửi tới SHVN, đề cập về chẩn đoán và điều trị ung thư vú dựa trên HER2, xin giới thiệu sơ qua về protein này.
Họ protein HER có bản chất là thụ thể yếu tố phát triển biểu mô. Ở người họ này gồm 4 thành viên là: HER1, HER2, HER3 và HER4 (hình 1). Các thụ thể xuyên màng HER đóng vai trò quan trọng trong mạng lưới tín hiệu điều khiển quá trình phát triển và biệt hóa của tế bào. Ở tế bào bình thường, hoạt tính của chúng được điều hòa chặt chẽ, đáng kể nhất qua thụ thể HER2 [1].
Hình 1. Họ gene HER (erb). Chú ý rằng hiện chưa biết rõ các phối tử của HER-2/neu; và HER-3 không có hoạt tính tyrosine kinase. Viết tắt: TGF-= transforming growth factor alpha; AR = amphiregulin; EGF = epidermal growth factor; HB-EGF = heparin binding EGF; -CEL = beta cellulin; EPI = epinephrine; NRG1 = neuregulin 1; NRG2 = neuregulin 2 (theo [2]).
Cấu trúc của protein HER2 gồm ba miền: miền ngoại bào cấu thành từ 632 axit amin có vai trò gắn phối tử. Tiếp đến là miền xuyên màng gồm 22 axit amin. Cuối cùng là miền nội bào với 580 axit amin có hoạt tính tyrosine kinase (hình 2).
Hình 2. Cấu trúc của protein HER2 (theo [3])
Gene HER2 siêu biểu hiện hoặc khuếch đại trong khoảng 30% trường hợp ung thư vú [4]. Tế bào ung thư vú có hàm lượng protein HER2 gấp 10-100 lần so với tế bào biểu mô vú bình thường ở gần kề. Số bản sao của gene tăng lên có thể dẫn tới tăng số thụ thể với mỗi tế bào tăng từ 20 000–50 000 cho tới 2 triêu lần [5]. HER2 siêu biểu hiện trên bề mặt tế bào có thể hoạt hóa của các thụ thể đồng dimer (homo dimer) HER2 mà không cần phối tử gắn vào. Điều này làm mất khả năng điều hòa sự phát triển của tế bào và trong một số trường hợp dẫn tới ung thư [1].
Một cách khác, khi HER2 siêu biểu hiện, tín hiệu được tạo ra chủ yếu do các dị dimmer (heterodimer) giữa HER2 và các thành viên khác trong họ HER. Các dị dimmer có HER2 này gắn rất chặt với phối tử, truyền tín hiệu một cách hiệu quả tới nhân để tăng sinh và tuần hoàn với tốc độ cao tới màng tế bào chất sau quá trình nhập bào (endocytosis). Tín hiệu này làm tế bào tăng sinh mạnh và gây ra u ác tính [3].
Năm 1998, một loại kháng thể đơn dòng được tạo ra bằng kỹ thuật nhân hóa (Humanized), có kháng nguyên đích là Her2/neu do công ty Genetech tạo ra với tên thương mại là Herceptin (trastuzumab) đã được FDA phê chuẩn dùng cho điều trị ung thư vú di căn [4].
Tài liệu tham khảo:
1. Neve, R. M., Lane, H. A., Hynes, N. E. 2001. The role of overexpressed HER2 in transformation. Annals of Oncology. 12:S9-S13
2. Ross, J. S., Fletcher, J. A., Linette, G. P., Stec, J., Clark, E., et al. 2003. The HER-2/neu Gene and Protein in Breast Cancer 2003: Biomarker and Target of Therapy. The Oncologist. 8:307-325
3. Yarden, Y. 2001. Biology of HER2 and Its Importance in Breast Cancer. Oncology. 61:1-13
4. Tokuda, Y. 2003. Antibodies as molecular target-based therapy: trastuzumab. Int. J. Clin. Oncol. 8:224-229
5. Duffy, M. J. 2005. Predictive Markers in Breast and Other Cancers: A Review. Clinical Chemistry. 51:494-503
Họ protein HER có bản chất là thụ thể yếu tố phát triển biểu mô. Ở người họ này gồm 4 thành viên là: HER1, HER2, HER3 và HER4 (hình 1). Các thụ thể xuyên màng HER đóng vai trò quan trọng trong mạng lưới tín hiệu điều khiển quá trình phát triển và biệt hóa của tế bào. Ở tế bào bình thường, hoạt tính của chúng được điều hòa chặt chẽ, đáng kể nhất qua thụ thể HER2 [1].
Hình 1. Họ gene HER (erb). Chú ý rằng hiện chưa biết rõ các phối tử của HER-2/neu; và HER-3 không có hoạt tính tyrosine kinase. Viết tắt: TGF-= transforming growth factor alpha; AR = amphiregulin; EGF = epidermal growth factor; HB-EGF = heparin binding EGF; -CEL = beta cellulin; EPI = epinephrine; NRG1 = neuregulin 1; NRG2 = neuregulin 2 (theo [2]).
Cấu trúc của protein HER2 gồm ba miền: miền ngoại bào cấu thành từ 632 axit amin có vai trò gắn phối tử. Tiếp đến là miền xuyên màng gồm 22 axit amin. Cuối cùng là miền nội bào với 580 axit amin có hoạt tính tyrosine kinase (hình 2).
Hình 2. Cấu trúc của protein HER2 (theo [3])
Gene HER2 siêu biểu hiện hoặc khuếch đại trong khoảng 30% trường hợp ung thư vú [4]. Tế bào ung thư vú có hàm lượng protein HER2 gấp 10-100 lần so với tế bào biểu mô vú bình thường ở gần kề. Số bản sao của gene tăng lên có thể dẫn tới tăng số thụ thể với mỗi tế bào tăng từ 20 000–50 000 cho tới 2 triêu lần [5]. HER2 siêu biểu hiện trên bề mặt tế bào có thể hoạt hóa của các thụ thể đồng dimer (homo dimer) HER2 mà không cần phối tử gắn vào. Điều này làm mất khả năng điều hòa sự phát triển của tế bào và trong một số trường hợp dẫn tới ung thư [1].
Một cách khác, khi HER2 siêu biểu hiện, tín hiệu được tạo ra chủ yếu do các dị dimmer (heterodimer) giữa HER2 và các thành viên khác trong họ HER. Các dị dimmer có HER2 này gắn rất chặt với phối tử, truyền tín hiệu một cách hiệu quả tới nhân để tăng sinh và tuần hoàn với tốc độ cao tới màng tế bào chất sau quá trình nhập bào (endocytosis). Tín hiệu này làm tế bào tăng sinh mạnh và gây ra u ác tính [3].
Năm 1998, một loại kháng thể đơn dòng được tạo ra bằng kỹ thuật nhân hóa (Humanized), có kháng nguyên đích là Her2/neu do công ty Genetech tạo ra với tên thương mại là Herceptin (trastuzumab) đã được FDA phê chuẩn dùng cho điều trị ung thư vú di căn [4].
Tài liệu tham khảo:
1. Neve, R. M., Lane, H. A., Hynes, N. E. 2001. The role of overexpressed HER2 in transformation. Annals of Oncology. 12:S9-S13
2. Ross, J. S., Fletcher, J. A., Linette, G. P., Stec, J., Clark, E., et al. 2003. The HER-2/neu Gene and Protein in Breast Cancer 2003: Biomarker and Target of Therapy. The Oncologist. 8:307-325
3. Yarden, Y. 2001. Biology of HER2 and Its Importance in Breast Cancer. Oncology. 61:1-13
4. Tokuda, Y. 2003. Antibodies as molecular target-based therapy: trastuzumab. Int. J. Clin. Oncol. 8:224-229
5. Duffy, M. J. 2005. Predictive Markers in Breast and Other Cancers: A Review. Clinical Chemistry. 51:494-503
