Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm Mab TG
Trân trọng giới thiệu bài viết mới của TS. Thái Sơn-NDT
Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412
Mùa Xuân đang đến với chúng ta theo quy luận tuần hoàn của tạo hóa: Xuân Hạ Thu Đông. Sự sống của chúng ta cũng nằm trong vòng tuần hoàn: Sinh, Lão, Bệnh, Tử. Trong các ngành khoa học, bộ môn sinh học thường được biết có những quy luật từ thiên nhiên. Nói cách khác, những hiện tượng tế bào đều có những quy luật thiên nhiên như tổng hợp, biến dưỡng và tiêu hủy (synthesis, metabolism and degradation); hoặc hoạt tính của gene gồm ba chu kỳ hoạt hóa DNA, phiên mã RNA và dịch mã protein (gene activation, RNA transcription va protein translation). Với đà tiến triển của tân sinh học, đã có rất nhiều mạng lưới truyền tin tế bào (cell signaling network) được thiết lập cho hầu hết những vấn đề của sinh học từ cơ chế của các hormone, tác dụng của thuốc trên thụ cảm của màng tế bào làm chuyển hóa gene, kích hoạt các yếu tố tăng trưởng làm tế bào sinh sản ngoài vòng kiểm soát dẫn đến bệnh ung thư; cơ chế chết có chương trình (apoptosis) của tế bào thần kinh ở các bệnh mất trí nhớ như Alzheimer v.v..
Trên bình diện thông tin, những thành quả này thường cho chúng ta niềm tin là các quy luật sinh học là những “văn bản được viết sẵn” của thiên nhiên, hậu quả về phương diện thực hành rất nhiều khi người làm nghiên cứu sinh học thường suy luận rằng những kết quả thành công là khi các thí nghiệm tuân thủ theo quy luật sinh học có sắn. Suy tưởng này là một con dao hai lưỡi vì nó dẫn đến nhiều thành công, nhưng nó cũng có thể dẫn đến thất bại với những hậu quả không lường trước được. Mới đây kết quả thử nghiệm trên người của kháng thể đơn dòng (Mab) TGN1412 của công ty Tegenero Immuno Therapeutics ở Đức, đã gần gây thiệt mạng cho các đối tượng thử nghiệm. Biến cố khoa học này còn đang gây sự quan tâm lớn lao và những tranh luận sôi nổi trong cộng đồng nghiên cứu dùng kỹ thuật mAb và những hãng kỹ nghệ dược phẩm. Trong hơn một thập niên qua, các thành công của Mab trong trị liệu và lợi tức kinh tế hàng chục tỷ dollar hàng năm đã lôi cuốn đầu tư khoa học cũng như kinh doanh lớn lao vào kỹ thuật này. Kết quả khoa học từ những thành công của các Mab đã tạo ra những quy luật chung cho các Mab này về nhiều khía cạnh, trong đó có thử nghiệm lâm sàng. Các thử nghiệm này gồm bước đầu thử độc tính Mab ở chuột; sau đó thử nghiệm ở động vật gần với người như khỉ hay chimpanzee; nếu không có phản ứng phụ ở các sinh vật này, thì Mab sẽ được thử nghiệm với độ an toàn cao ở người. Như bao nhiêu kháng thể khác, TGN1412 Mab đã được tiến hành thử nghiệm theo quy trình chung này. Tất cả mọi giai đoạn thử nghiệm lâm sàng từ chuột đến khỉ đều an toàn với liều lượng thích hợp. Sau đó Tegenero đã chọn 8 người tình nguyện để thử TGN1412 với liều lượng bằng 1/500 so với khỉ; ngay sau khi tiêm TGN1412, 6 đối tượng đã lâm vào tình trậng bất tỉnh, tưởng như thiệt mạng nếu không có sự can thiệp kịp thời; 2 đối tượng an toàn vì được tiêm thuốc trấn an (placebo). Sau thử nghiệm, hai trong số những người sống sót đang mang triệu chứng ung thư, và số còn lại cần thời gian chữa trị lâu dài vì tổn thương chức năng ở các tạng phủ. Tegenero cũng đã phải làm thủ tục phá sản cuối năm 2006.
TGN1412 là kháng thể đơn dòng của thụ thể CD28, một phân tử cung cấp tín hiệu đồng kích hoạt (co-stimulator) của thụ thể tế bào T (T cell receptor). Các nhà nghiên cứu tiên liệu rằng TGN1412 sẽ có tác dụng làm giảm hoạt động của tế bào T do khả năng đề kháng CD28; theo tính chất này, TGN1412 đã có triển vọng là một dược phẩm có giá trị kinh tế lớn (blockbuster) và hữu hiệu cho việc điều trị những bệnh liên hệ đến hoạt tính cao của tế bào T như các bệnh tự miễn dịch (autoimmune disease), và ung thư máu. Điều làm giới khoa học sửng sốt là TGN1412 đã không tuân thủ “văn bản thiên nhiên” đã từng được ứng dụng thành công ở các Mab khác. Thay vì làm giảm, TGN1412 đã gây hiệu ứng kích động hệ miễn dịch và phóng thích một số lượng lớn các cytokines gây tổn thương nặng ở các tạng phủ, dẫn đến tình trạng gần tử vong cho đối tượng thử nghiệm. Hiện có nhiều nỗ lực để có một câu trả lời cho phản ứng sinh học do TGN1412 Mab gây nên. Những nỗ lực này cũng đang có sự lưu tâm đặc biệt vì liên hệ đến vấn nạn y tế quan trọng của H5N1 và một số bệnh khác; độc tính của H5N1 được biết cũng tạo một lượng lớn các cytokine, gọi là cơn bão cytokine (cytokine storms), và hậu quả là gây phản ứng viêm cấp tính, tương tự như phản ứng của TGN1412, làm tê liệt chức năng của phổi và một số tạng phủ mà H5N1 xâm nhập.
Hiện tượng “cơn bão cytokine” do H5N1 và TGN1412 xảy ra ở người với tần suất cao, nhưng rất thấp ở khỉ hay chimpanzee; dựa trên đặc tính này, A. Varki của Đại học California ở San Diego (UCSD) đã làm một phân tích lý thú khi so sánh hai chủng loại người và chimpanzee. Phân tích này cho thấy có sự giảm thiểu lớn lao về lượng protein Sigle (hay Sialic acid ImmunoGlobulin Lectin )c, ở tế bào T của người so với chimpanzee. Để chứng minh vai trò của Siglec, một protein liên hệ đến phản ứng gây “cơn bão cytokine” của H5N1 ở người,Varki đã làm thí nghiệm tăng số lượng gene mã hóa Siglec ở tế bào T và kết quả là “bão cytokine” bị dập tắt. Siglec là một họ glycoprotein có khả năng liên hệ đến tính miễn dịch vì nó chỉ biểu hiện ở các tế bào của hệ miễn nhiễm như macrophage, NK, B hay T cell. Trong giai đoạn hiện tại với nhiều nghi vấn hơn là giải đáp, Siglec mang lại một giải thích có tính chất khoa học hợp lý cho hiện tượng “bão cytokine”. Tuy nhiên bài học TGN1412 cho thấy không nên coi Siglec hay bất cứ một yếu tố nào khác là “tiêu chuẩn” cho những thử nghiệm tương lai. Vấn nạn về TGN1412 sẽ còn tiếp tục ở nhiều khía cạnh từ kỹ thuật đến yếu tố tâm lý cạnh tranh trong khoa học.
Một số bài học cụ thể được rút ra từ vấn nạn của thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 gồm:
- Không thể áp dụng một cách máy moc một kết quả nghiên cứu này cho một nghiên cứu khác.
- Cần có một hình tượng ứng dụng để thử nghiệm ở phòng thí nghiệm, trước khi thử nghiệm lâm sàng trên người (có ý kiến cho rằng tai nạn TGN1412 có thể tránh được nếu TGN1412 được thử nghiệm trước trên tế bào T nuôi cấy trong ông nghiệm).
- Khai triển tối đa những dấu ấn sinh học (biomarker) về độ an toàn của dược phẩm.
- Thử nghiệm lâm sàng trên số bệnh nhân tối thiểu, đề nghị là 1 người, với sự giám sát chặt chẽ và thường trực của giới y tế.
- Không đốt giai đoạn thử nghiệm vì áp lực danh tiếng “khám phá ?tiên ?phong” (first discovery) hay quyền lợi kinh tế.
Nhưng có lẽ bài học quan yếu nhất là về trách nhiệm của người làm nghiên cứu sinh học, đặc biệt những nghiên cứu liên hệ đến y sinh học. Nhà nghiên cứu sinh học phải là những người có hiểu biết sâu rộng và tầm nhìn xa trong bộ môn khoa học đa dạng này; họ cũng phải là người luôn thức tỉnh và đặt mình trước những nghi vấn, những câu hỏi mới về đối tượng nghiên cứu để hoạch định một thử nghiệm an toàn và hữu hiệu nhất. Họ cũng không quá tự ái để truy tìm ý kiến của những cố vấn chuyên môn hoặc những đồng nghiệp có kinh nghiệm hơn mình trước khi ra quyết định.
James Watson đã rung hồi chuông báo động từ lâu khi bày tỏ rằng: “Sinh học là khoa học không tuân thủ theo một quy luật nào” (There is no rule in biology).
Mong rằng đây cũng là tiếng chuông đón Xuân của chúng ta, những người làm nghiên cứu sinh học để góp phần xây dựng quê hương Việt Nam.
Cung chúc Tân Xuân.
Thái Sơn NDT
Tokyo, Feb. 14, 2007
Bài viết được gợi ý từ:
http://www.answers.com/TGN1412?gwp=11&ver=2.0.0.453&method=3
Nguyen, D.H., Hurtado-Ziola, N., Gagneux, P., Varki, A. Loss of Siglec Expression on T lymphocytes during Human Evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103:7765-7770, 2006.
Varki A. Nothing in Glycobiology Makes Sense, Except in the Light of Evolution (Invited Essay). Cell 126:841-845, 2006.
http://www.springerlink.com/content/w8700l61p3382762/
Trân trọng giới thiệu bài viết mới của TS. Thái Sơn-NDT
Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412
Mùa Xuân đang đến với chúng ta theo quy luận tuần hoàn của tạo hóa: Xuân Hạ Thu Đông. Sự sống của chúng ta cũng nằm trong vòng tuần hoàn: Sinh, Lão, Bệnh, Tử. Trong các ngành khoa học, bộ môn sinh học thường được biết có những quy luật từ thiên nhiên. Nói cách khác, những hiện tượng tế bào đều có những quy luật thiên nhiên như tổng hợp, biến dưỡng và tiêu hủy (synthesis, metabolism and degradation); hoặc hoạt tính của gene gồm ba chu kỳ hoạt hóa DNA, phiên mã RNA và dịch mã protein (gene activation, RNA transcription va protein translation). Với đà tiến triển của tân sinh học, đã có rất nhiều mạng lưới truyền tin tế bào (cell signaling network) được thiết lập cho hầu hết những vấn đề của sinh học từ cơ chế của các hormone, tác dụng của thuốc trên thụ cảm của màng tế bào làm chuyển hóa gene, kích hoạt các yếu tố tăng trưởng làm tế bào sinh sản ngoài vòng kiểm soát dẫn đến bệnh ung thư; cơ chế chết có chương trình (apoptosis) của tế bào thần kinh ở các bệnh mất trí nhớ như Alzheimer v.v..
Trên bình diện thông tin, những thành quả này thường cho chúng ta niềm tin là các quy luật sinh học là những “văn bản được viết sẵn” của thiên nhiên, hậu quả về phương diện thực hành rất nhiều khi người làm nghiên cứu sinh học thường suy luận rằng những kết quả thành công là khi các thí nghiệm tuân thủ theo quy luật sinh học có sắn. Suy tưởng này là một con dao hai lưỡi vì nó dẫn đến nhiều thành công, nhưng nó cũng có thể dẫn đến thất bại với những hậu quả không lường trước được. Mới đây kết quả thử nghiệm trên người của kháng thể đơn dòng (Mab) TGN1412 của công ty Tegenero Immuno Therapeutics ở Đức, đã gần gây thiệt mạng cho các đối tượng thử nghiệm. Biến cố khoa học này còn đang gây sự quan tâm lớn lao và những tranh luận sôi nổi trong cộng đồng nghiên cứu dùng kỹ thuật mAb và những hãng kỹ nghệ dược phẩm. Trong hơn một thập niên qua, các thành công của Mab trong trị liệu và lợi tức kinh tế hàng chục tỷ dollar hàng năm đã lôi cuốn đầu tư khoa học cũng như kinh doanh lớn lao vào kỹ thuật này. Kết quả khoa học từ những thành công của các Mab đã tạo ra những quy luật chung cho các Mab này về nhiều khía cạnh, trong đó có thử nghiệm lâm sàng. Các thử nghiệm này gồm bước đầu thử độc tính Mab ở chuột; sau đó thử nghiệm ở động vật gần với người như khỉ hay chimpanzee; nếu không có phản ứng phụ ở các sinh vật này, thì Mab sẽ được thử nghiệm với độ an toàn cao ở người. Như bao nhiêu kháng thể khác, TGN1412 Mab đã được tiến hành thử nghiệm theo quy trình chung này. Tất cả mọi giai đoạn thử nghiệm lâm sàng từ chuột đến khỉ đều an toàn với liều lượng thích hợp. Sau đó Tegenero đã chọn 8 người tình nguyện để thử TGN1412 với liều lượng bằng 1/500 so với khỉ; ngay sau khi tiêm TGN1412, 6 đối tượng đã lâm vào tình trậng bất tỉnh, tưởng như thiệt mạng nếu không có sự can thiệp kịp thời; 2 đối tượng an toàn vì được tiêm thuốc trấn an (placebo). Sau thử nghiệm, hai trong số những người sống sót đang mang triệu chứng ung thư, và số còn lại cần thời gian chữa trị lâu dài vì tổn thương chức năng ở các tạng phủ. Tegenero cũng đã phải làm thủ tục phá sản cuối năm 2006.
TGN1412 là kháng thể đơn dòng của thụ thể CD28, một phân tử cung cấp tín hiệu đồng kích hoạt (co-stimulator) của thụ thể tế bào T (T cell receptor). Các nhà nghiên cứu tiên liệu rằng TGN1412 sẽ có tác dụng làm giảm hoạt động của tế bào T do khả năng đề kháng CD28; theo tính chất này, TGN1412 đã có triển vọng là một dược phẩm có giá trị kinh tế lớn (blockbuster) và hữu hiệu cho việc điều trị những bệnh liên hệ đến hoạt tính cao của tế bào T như các bệnh tự miễn dịch (autoimmune disease), và ung thư máu. Điều làm giới khoa học sửng sốt là TGN1412 đã không tuân thủ “văn bản thiên nhiên” đã từng được ứng dụng thành công ở các Mab khác. Thay vì làm giảm, TGN1412 đã gây hiệu ứng kích động hệ miễn dịch và phóng thích một số lượng lớn các cytokines gây tổn thương nặng ở các tạng phủ, dẫn đến tình trạng gần tử vong cho đối tượng thử nghiệm. Hiện có nhiều nỗ lực để có một câu trả lời cho phản ứng sinh học do TGN1412 Mab gây nên. Những nỗ lực này cũng đang có sự lưu tâm đặc biệt vì liên hệ đến vấn nạn y tế quan trọng của H5N1 và một số bệnh khác; độc tính của H5N1 được biết cũng tạo một lượng lớn các cytokine, gọi là cơn bão cytokine (cytokine storms), và hậu quả là gây phản ứng viêm cấp tính, tương tự như phản ứng của TGN1412, làm tê liệt chức năng của phổi và một số tạng phủ mà H5N1 xâm nhập.
Hiện tượng “cơn bão cytokine” do H5N1 và TGN1412 xảy ra ở người với tần suất cao, nhưng rất thấp ở khỉ hay chimpanzee; dựa trên đặc tính này, A. Varki của Đại học California ở San Diego (UCSD) đã làm một phân tích lý thú khi so sánh hai chủng loại người và chimpanzee. Phân tích này cho thấy có sự giảm thiểu lớn lao về lượng protein Sigle (hay Sialic acid ImmunoGlobulin Lectin )c, ở tế bào T của người so với chimpanzee. Để chứng minh vai trò của Siglec, một protein liên hệ đến phản ứng gây “cơn bão cytokine” của H5N1 ở người,Varki đã làm thí nghiệm tăng số lượng gene mã hóa Siglec ở tế bào T và kết quả là “bão cytokine” bị dập tắt. Siglec là một họ glycoprotein có khả năng liên hệ đến tính miễn dịch vì nó chỉ biểu hiện ở các tế bào của hệ miễn nhiễm như macrophage, NK, B hay T cell. Trong giai đoạn hiện tại với nhiều nghi vấn hơn là giải đáp, Siglec mang lại một giải thích có tính chất khoa học hợp lý cho hiện tượng “bão cytokine”. Tuy nhiên bài học TGN1412 cho thấy không nên coi Siglec hay bất cứ một yếu tố nào khác là “tiêu chuẩn” cho những thử nghiệm tương lai. Vấn nạn về TGN1412 sẽ còn tiếp tục ở nhiều khía cạnh từ kỹ thuật đến yếu tố tâm lý cạnh tranh trong khoa học.
Một số bài học cụ thể được rút ra từ vấn nạn của thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 gồm:
- Không thể áp dụng một cách máy moc một kết quả nghiên cứu này cho một nghiên cứu khác.
- Cần có một hình tượng ứng dụng để thử nghiệm ở phòng thí nghiệm, trước khi thử nghiệm lâm sàng trên người (có ý kiến cho rằng tai nạn TGN1412 có thể tránh được nếu TGN1412 được thử nghiệm trước trên tế bào T nuôi cấy trong ông nghiệm).
- Khai triển tối đa những dấu ấn sinh học (biomarker) về độ an toàn của dược phẩm.
- Thử nghiệm lâm sàng trên số bệnh nhân tối thiểu, đề nghị là 1 người, với sự giám sát chặt chẽ và thường trực của giới y tế.
- Không đốt giai đoạn thử nghiệm vì áp lực danh tiếng “khám phá ?tiên ?phong” (first discovery) hay quyền lợi kinh tế.
Nhưng có lẽ bài học quan yếu nhất là về trách nhiệm của người làm nghiên cứu sinh học, đặc biệt những nghiên cứu liên hệ đến y sinh học. Nhà nghiên cứu sinh học phải là những người có hiểu biết sâu rộng và tầm nhìn xa trong bộ môn khoa học đa dạng này; họ cũng phải là người luôn thức tỉnh và đặt mình trước những nghi vấn, những câu hỏi mới về đối tượng nghiên cứu để hoạch định một thử nghiệm an toàn và hữu hiệu nhất. Họ cũng không quá tự ái để truy tìm ý kiến của những cố vấn chuyên môn hoặc những đồng nghiệp có kinh nghiệm hơn mình trước khi ra quyết định.
James Watson đã rung hồi chuông báo động từ lâu khi bày tỏ rằng: “Sinh học là khoa học không tuân thủ theo một quy luật nào” (There is no rule in biology).
Mong rằng đây cũng là tiếng chuông đón Xuân của chúng ta, những người làm nghiên cứu sinh học để góp phần xây dựng quê hương Việt Nam.
Cung chúc Tân Xuân.
Thái Sơn NDT
Tokyo, Feb. 14, 2007
Bài viết được gợi ý từ:
http://www.answers.com/TGN1412?gwp=11&ver=2.0.0.453&method=3
Nguyen, D.H., Hurtado-Ziola, N., Gagneux, P., Varki, A. Loss of Siglec Expression on T lymphocytes during Human Evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103:7765-7770, 2006.
Varki A. Nothing in Glycobiology Makes Sense, Except in the Light of Evolution (Invited Essay). Cell 126:841-845, 2006.
http://www.springerlink.com/content/w8700l61p3382762/
