What's new

Trước Watson & Crick (before Watson & Crick)

Tôi post bài này lên đây trước, sau đó anh em hò nhau vào dịch nếu thấy nó hay và có thể giúp các bạn không đọc được tiếng Anh thưởng thức:
The first half of 20th-century science belonged to physics, with the general theory of relativity, quantum mechanics, and nuclear fission. The second half would belong to biology. In the post-war world, the secret of the gene—how hereditary characteristics pass from one generation to another—was the hottest topic in science.

For a number of physicists who had worked on the Manhattan Project to develop the atomic bomb, the post-war shift into biology was a stark exchange of the science of death for the science of life. But their conversion was as much intellectual as ideological. Biology was now where the action lay. The war had interrupted a line of investigation leading towards understanding the chemical basis of heredity.

Seeking the genetic messenger ?

That physical features are passed on by discrete units (later called genes) had been discovered in 1865 by the Austrian monk Gregor Mendel in his experiments with garden peas. Each gene determined a single characteristic, such as height or color, in the next generation of plant. By 1905 it had been learned that within living cells the genes are strung together like beads on the chromosomes, which copy themselves and separate. But how does the genetic information get from the old chromosome to the new?

Protein was the obvious candidate. By the 1920s it was thought that genes were made of protein. The other main ingredient in the chromosome is deoxyribonucleic acid, or DNA. DNA, a substance of high molecular weight, was identified in 1871 by a young Swiss scientist, Friedrich Miescher. (There is, in fact, a second kind of nucleic acid in the cell, called RNA, with a slightly different chemical composition.) The "D" in DNA stands for "deoxy"—a prefix often spelled as "des" in Rosalind's day, a usage now obsolete—which identifies it as the ribonucleic acid with one fewer hydroxyl group. But as RNA exists in cells mainly outside the nucleus, it was unlikely to be the genetic vehicle.

Protein was far more interesting to geneticists than DNA because there was a lot more of it and also because each protein molecule is a long chain of chemicals, of which 20 kinds occur in living things. DNA, in contrast, contains only four kinds of the repeating units called nucleotides. Hence it seemed too simple to carry the complex instructions required to specify the distinct form of each of the infinite variety of cells that constitute living matter.

In 1936, at the Rockefeller Institute on the Upper East Side of Manhattan, a microbiologist called Oswald Avery wondered aloud if the "transforming principle"—that is, the carrier of the genetic information from old chromosomes to new—might not be the nucleic acid, DNA. No one took much notice. DNA seemed just a boring binding agent for the protein in the cell.

During the pre-war years, in Britain, J.D. Bernal at Cambridge and William Astbury at Leeds, both crystallographers, began using X-rays to determine the structure of molecules in crystals. Astbury, interested in very large biological molecules, had taken hundreds of X-ray diffraction pictures of fibers prepared from DNA. From the diffraction patterns obtained, Astbury tried building a model of DNA. With metal plates and rods, he put together a Meccano-like model suggesting how DNA's components—bases, sugars, phosphates—might fit together. Astbury concluded—correctly, as it turned out—that the bases lay flat, stacked on each other like a pile of pennies spaced 3.4 Ångströms apart. [An Ångström equals one ten-billionth of a meter.] This "3.4 Å" was no gratuituous detail. Published with other measurements in an Astbury paper in Nature in 1938, it was to remain constant throughout all the attempts to solve DNA's structure that were to come.

Avery’s discovery has been called worth two Nobel Prizes, but he never got even one.

But Astbury made serious errors, his work was tentative, and he had no clear idea of the way forward. By the time of the Second World War, no one knew that genes were composed entirely of DNA.

The gene's genie ?

In 1943, Avery, at 67, was too old for military service. Still working at the Rockefeller Institute and building on an experiment with pneumococcus (bacteria that cause pneumonia) done by the English physician Frederick Griffith in 1928, he made a revolutionary discovery. He found that when DNA was transferred from a dead strain of pneumoccocus to a living strain, it brought with it the hereditary attributes of the donor.

Was the "transforming principle" so simple then—purely DNA? In science, where many grab for glory, there are some who thrust glory from them. Avery, a shy bachelor who wore a pince-nez, was one of those too modest for his own good. His discovery has been called worth two Nobel Prizes, but he never got even one—perhaps because, rather than rushing into print, he put his findings in a letter to his brother Roy, a medical bacteriologist at Vanderbilt University Medical School in Nashville. "I have not published anything about it—indeed have discussed it only with a few," he said, "because I am not yet convinced that we have (as yet) sufficient evidence."

A year later, however, Avery, with two colleagues, wrote out their research. In what became a classic paper, they described an intricate series of experiments using the two forms of pneumococcus, virulent and nonvirulent. When they freed a purified form of DNA from heat-killed virulent pneumococcus bacteria and injected it into a live, nonvirulent strain, they found that it produced a permanent heritable change in the DNA of the recipient cells. Thus the fact was established—at least for the readers of The Journal of Experimental Medicine—that the nucleic acid DNA and not the protein was the genetic message-carrier.

The essential mystery remained. How could a monotonous substance such as DNA, like an alphabet with only four letters, convey enough specific information to produce the enormous variety of living things, from daisies to dinosaurs? The answer must lie in the way the molecule was put together. Avery and his co-authors, Colin MacLeod and Maclyn McCarty, could say no more than that "nucleic acids must be regarded as possessing biological specificity the chemical basis of which is as yet undetermined."

Biophysics is born ?

In 1943, another scientist at one remove from the world conflict (because he had been offered a haven in neutral Ireland) gave a series of lectures in Dublin, called provocatively "What is Life?" An audience of 400 for every lecture suggested that his supposedly difficult subject was of great general interest.

Erwin Schrödinger, a Viennese, had shared the Nobel Prize in physics in 1933 for laying the foundations of wave mechanics. That same year he left Berlin, where he had been working, because, although not himself Jewish, he would not remain in Germany when persecution of the Jews became national policy. A long odyssey through Europe brought him, in 1940, to Dublin at the invitation of Eamon de Valera, Ireland's premier. De Valera had been a mathematician before he became a revolutionary, then a politician; in 1940 he set up the Dublin Institute of Advanced Studies. Schrödinger found Ireland "paradise," not least because it allowed him the detachment to think about a very big question.

In his Dublin lectures, Schrödinger addressed what puzzled many students—why biology was treated as a subject completely separate from physics and chemistry: frogs, fruit flies, and cells on one side, atoms and molecules, electricity and magnetism, on the other. The time had come, Schrödinger declared from his Irish platform, to think of living organisms in terms of their molecular and atomic structure. There was no great divide between the living and nonliving; they all obey the same laws of physics and chemistry.

He put a physicist's question to biology. If entropy is (according to the second law of thermodynamics) things falling apart, the natural disintegration of order into disorder, why don't genes decay? Why are they instead passed intact from generation to generation?

What Is Life? was the Uncle Tom’s Cabin of biology—a small book that started a revolution.

He gave his own answer. "Life" is matter that is doing something. The technical term is metabolism—"eating, drinking, breathing, assimilating, replicating, avoiding entropy." To Schrödinger, life could be defined as "negative entropy"—something not falling into chaos and approaching "the dangerous state of maximum entropy, which is death." Genes preserve their structure because the chromosome that carries them is an irregular crystal. The arrangement of units within the crystal constitutes the hereditary code.

The lectures were published as a book the following year, ready for physicists to read as the war ended and they looked for new frontiers to explore. To the molecular biologist and scientific historian Gunther Stent of the University of California at Berkeley, What Is Life? was the Uncle Tom's Cabin of biology—a small book that started a revolution. For post-war physicists, suffering from professional malaise, "When one of the inventors of quantum mechanics [could] ask 'What is life?,'" Stent declared, "they were confronted with a fundamental problem worthy of their mettle." Biological problems could now be tackled with their own language, physics.

Research into the new field of biophysics inched forward in the late 1940s. In 1949 another Austrian refugee scientist, Erwin Chargaff, working at the Columbia College of Physicians and Surgeons in New York, was one of the very few who took Avery's results to heart and changed his research program in consequence. He analyzed the proportions of the four bases of DNA and found a curious correspondence. The numbers of molecules present of the two bases, adenine and guanine, called purines, were always equal to the total amount of thymine and cytosine, the other two bases, called pyrimidines. This neat ratio, found in all forms of DNA, cried out for explanation, but Chargaff could not think what it might be.

That is where things stood when Rosalind Franklin arrived at King's College London on 5 January 1951. Leaving coal research to work on DNA, moving from the crystal structure of inanimate substances to that of biological molecules, she had crossed the border between nonliving and living. Coal does not make more coal, but genes make more genes.
Trong nửa đầu của thế kỷ 20, nói đến khoa học là nói đến vật lý với lý thuyết tương đối rộng, cơ học lượng tử và phản ứng phân hạch. Nửa sau của thế kỷ này thuộc về sinh học. Thời kỳ sau chiến tranh thế giới thứ hai, bí mật của gene – các đặc điểm di truyền truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác như thế nào – là chủ đề nóng nhất trong khoa học.
? ? ? ? ? ?Đối với một số nhà vật lý tham gia vào dự án Manhattan để chế tạo bom nguyên tử, sự đổi hướng sau chiến tranh sang sinh học là một hoán đổi không tránh khỏi của khoa học về sự chết chóc cho khoa học của sự sống. Nhưng sự chuyển đổi của họ vừa là chuyển đổi về mặt học thuật vừa là sự chuyển đổi về ý thức hệ. Lúc này sinh học là lĩnh vực có nhiều hoạt động nhất. Chiến tranh đã làm gián đoạn những nghiên cứu dẫn đến sự hiểu biết về cơ sở hóa học của sự di truyền.
? ? ? ? ? ?Tìm kiếm phân tử mang thông tin di truyền
? ? ? ? ? ?Việc các đặc điểm của cơ thể được truyền lại theo những đơn vị riêng rẽ (sau này được gọi là gene) đã được khám phá vào năm 1865 bởi một thầy tu người Áo tên là Gregor Mendel trong thí nghiệm của ông với đậu Hà Lan. Mỗi gene quy định một đặc điểm, ví dụ chiều cao hay màu sắc, ở thế hệ cây tiếp theo. Cho đến năm 1905 người ta đã biết rằng trong các tế bào sống gene được xâu lại với nhau như các hạt cườm trên các NST, và các NST nhân đôi và tách nhau ra. Nhưng làm thế nào mà thông tin di truyền chuyển từ NST cũ sang NST mới?
? ? ? ? ? ?Protein là một đáp án dễ thấy. Cho đến những năm 20 của thế kỷ XX người ta nghĩ rằng gene được tạo nên từ protein. Thành phần chính khác trong NST là deoxyribonucleic acid, hay DNA, một chất có trọng lượng phân tử lớn, được tìm ra vào năm 1871 bởi một nhà khoa học trẻ người Thụy Sĩ có tên là Friedrich Miescher (Thực ra có một loại nucleic acid khác trong tế bào, gọi là RNA, có thành phần hóa học hơi khác một chút). Chữ D trong DNA thay thế cho deoxy – một tiền tố thường được viết là des vào thời của Rosaline mà bây giờ đã trở nên lỗi thời – để xác định nó là ribonucleic acid có một nhóm hydroxyl ít hơn. Nhưng vì RNA tồn tại trong tế bào chủ yếu là ở ngoài nhân nên nó ít có khả năng là phương tiện mang thông tin di truyền.
? ? ? ? ? ?Protein thu hút sự quan tâm của các nhà di truyền hơn DNA vì nó có nhiều hơn và vì mỗi phân tử protein là một chuỗi các acid amin trong đó có 20 loại có mặt ở các sinh vật. Trái lại DNA chỉ chứa bốn đơn phân lặp lại gọi là nucleotide. Vì vậy nó quá đơn giản để có thể mang những hướng dẫn phức tạp cần thiết để quy định mỗi dạng khác nhau của mỗi một trong hàng tỉ loại tế bào cấu tạo nên sự sống.
? ? ? ? ? Vào năm 1936, ở Viện nghiên cứu Rockefeller ở phía đông bên trên Manhattan, một nhà vi sinh vật học có tên là Oswald Avery chất vấn liệu “nguyên lý chuyển nạp” – tức quá trình mang thông tin di truyền từ NST cũ sang NST mới – có thể không phải là nucleic acid, DNA, không. Không ai để ý đến câu hỏi đó. DNA dường như chỉ là một chất liên kết không đáng quan tâm cho protein trong tế bào.
? ? ? ? ? Trong những năm trước chiến tranh, ở Anh Quốc, J. D. Bernal ở ĐH Cambridge & William Astbury ở ĐH Leeds, cả hai đều là tinh thể học, bắt đầu dung tia X để xác định cấu trúc của các phân tử ở dạng kết tinh. Astbury quan tâm đến các đại phân tử sinh học và đã chụp hàng trăm bức ảnh tán xạ tia X của các sợi thu được từ DNA. Với dĩa kim loại và que, ông đã lắp chúng lại với nhau thành một mô hình giống một Meccano, gợi ý cách các thành phần của DNA – base, đường, phosphate liên kết với nhau như thế nào. Astbury kết luận – mà sau này hóa ra là đúng – rằng các base nằm ngang xếp chồng lên nhau giống như một chồng đồng xu mỗi đồng xu nằm cách nhau 3,4 Ao. Chi tiết 3,4 Ao này không phải là một chi tiết vu vơ. Được xuất bản cung với những số đo khác trong bài báo của Astbury trên tạp chí Nature vào năm 1938, nó giữ nguyên không đổi trong tất cả các nỗ lực giải quyết bài toán cấu trúc DNA sau này.
? ? ? ? ? Nhưng Astbury đã phạm những lỗi nghiêm trọng, công trình của ông chỉ có tính thăm dò và ông cũng không có ý tưởng rõ ràng để tiếp tục đi sâu. Cho đến khi Đại Chiến Thế Giới Thứ Hai xảy ra, không ai biết được gene được cấu tạo hoàn toàn từ DNA.
? ? ? ? ? Vào năm 1943, Avery ở tuổi 67, quá già để có thể phục vụ quân đôi. Vẫn nghiên cứu ở Viện Rockefeller và đang xây dựng một thí nghiêm với pneumococcus (vi khuẩn gây viêm phổi) được tiến hành bởi nhà sinh lý học người Anh F. Griffith vào năm 1928, ông đã có một phát hiện mang tính cách mạng. Ông phát hiện ra rằng khi DNA được chuyển từ một dòng pneumoccocus đã chết sang một dòng đang sống thì nó mang theo nó những đặc tính di truyền của bên cho
? ? ? ? ?Nguyên lý chuyển nạp có đơn giản như vậy không – thuần túy là DNA? Trong khoa học, nơi đa số nỗ lực tìm kiếm vinh quang, một số lại đẩy vinh quang ra xa mình. Avery, một người độc thân bẽn lẽn với cặp kính trên mũi, là một trong số những người quá khiêm tốn đến mức hại cả mình. Khám phá của ông đã được cho là xứng đáng hai giải Nobel, nhưng ông đã không bao giờ có được thậm chí một – có lẽ là vì, thay vì xuất bản ngay, ông đã viết những khám phá của mình vào bức thư guiử cho người anh của mình, Roy, một nhà vi trùng học ở trường đại học Y Vanderbilt ở Nashville. “Em chưa xuất bản bất kỳ cái gì về nó – thực ra chỉ thảo luận với một vài người”, ông nói “vì em chưa đủ thuyết phục là chúng em có đủ bằng chứng.”
? ? ? ? ? Tuy nhiên một năm sau, Avery cùng với hai đồng nghiệp, cho in nghiên cứu của họ. Trong bài báo sau này trở thành kinh điển, họ mô tả một loạt các thí nghiệm phức tạp sử dụng hai dạng pneumococcus, một dạng gây bệnh và một dạng không. Khi họ thu DNA đã tinh sạch từ những vi khuẩn gây bệnh đã chết do đun sôi và đưa nó vào dòng vi khuẩn còn sống không gây bệnh, họ phát hiện ra rằng nó tạo ra một thay đổi vĩnh viễn, di truyền được ở DNA của các tế bào nhận. Như vậy chân lý đã được thiết lập – ít nhất là đối với độc giả của The Journal of Experimental Medicine – là chính nucleic acid DNA chứ không phải protein là chất mang thông tin di truyền.
? ? ? ? ? ?Điều khó hiểu chính vẫn còn. Làm thế nào một chất đơn điệu như DNA, giống như một bảng chữ cái chỉ có bốn chữ, có thể mang đủ thông tin cụ thể để tạo ra sự đa dạng lớn lao của sinh vật, từ bông đồng tiền đến khủng long. Câu trả lời hẳn phải nằm ở cách phân tử này được xếp với nhau. Avery và cộng sự của mình, Colin MacLeod và Maclyn McCarty, không thế nói gì hơn ngoài “nucleic acid phải được xem là sở hữu đặc trưng sinh học mà cơ sở hóa học của nó chưa xác định được.”
? ? ? ? ? ?Lý sinh ra đời
? ? ? ? ?Vào năm 1943, một nhà khoa học khác sau khi thoát ra được khỏi thế giới xung đột (vì đã được đề nghị đến nương náu ở đất nước trung lập Ireland) đã có một loạt bài giảng ở Dublin với tên gọi gây nhiều tranh cãi “Thế nào là sự sống?”. Với số người tham dự mỗi bài giảng lên tới 400 nói lên rằng chủ đề được cho là phức tạp này đã tạo được nhiều quan tâm trong công chúng.
? ? ? ? ?Erwin Schodinger, một người Áo ở Viên, đồng được giải Nobel về vật lý vào năm 1933 vì có công đặt nền móngcho thuyết cơ học sóng. Cùng năm đó ông rời Berlin, nơi ông đang công tác, mặc dù bản thân không phải là người Do thái, ông không muốn lưu lại nước Đức nơi việc phân biệt đối xử với người Do Thái đã trở thành chính sách quốc gia. Một chuyến lưu lạc dài khắp châu Âu đã đưa ông đến Dublin vào năm 1940 theo lời mời của Eamon de Valera, thủ tướng của Ireland. De Valera từng là một nhà toán học trước khi trở thành một nhà cách mạng, rồi một chính trị gia; vào năm 1940 ông đã thiết lập Viện nghiên cứu cao cấp Dublin. Schrodinger cảm thấy Ireland là một “thiên đường” vì chủ yếu là nó cho phép ông sống cách lý để suy nghĩ về một vấn đề rất vĩ đại.
? ? ? ? ? ?Trong các bài giảng ở Dublin, Schrodinger nêu lên cái làm nhiều sinh viên thắc mắc – tại sao Sinh học lại được quan niệm là một môn hoàn toàn độc lập với Vât lý và Hóa học: ếch, ruồi giấm và tế bào một bên, nguyên tử và phân tử, điện trường và từ trường ở phía bên kia. Đã đến lúc, Schodinger tuyên bố, phải nghĩ về các cơ thể sống theo khía cạnh các cấu trúc phân tử và nguyên tử của chúng. Không có có sự phân biệt lớn nào giữa vật sống và vật không sống; chúng đều tuân theo cùng các định luật của Vật lý và Hóa học.
? ? ? ? ? ? Ông đặt một câu hỏi dưới góc độ một nhà vật lý cho Sinh học. Nếu Entropy là (theo định luật hai của Nhiệt Động Học) sự tan rã của sự vật, sự biến từ trật tự sang hỗn loạn một cách tự nhiên, thì tại sao gene không phân hủy? Tại sao chúng lại được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác nguyên vẹn?
? ? ? ? ? Thế nào là sự sống? là câu chuyện Túp lều của bác Tom trong Sinh học – một cuốn sách đã khơi mào cho một cuộc cách mạng.
? ? ? ? ? ? Ông đưa ra câu trả lời của mình. “Sự sống” là vật chất đang hoạt động. Thuật ngữ của nó là sự chuyển hóa – “ăn, uống, thở, đồng hóa, nhân đôi, tránh entropy.” Với Schrodinger, sự sống có thể định nghĩa là “entropy âm” – một cái gì đó không rơi vào hỗn loạn và tiến tới “trạng thái nguy hiểm của entropy cực đai, tức cái chết.” Genes được bảo tồn cấu trúc của chúng vì NST mang chúng là một tinh thể không đều. Sự sắp xếp các đơn vị bên trong tinh thể tạo nên mã di truyền.
? ? ? ? ? ? ?Các bài giảng được xuất bản thành một cuốn sách vào năm sau đó, sẵn sàng để các nhà vật lý đọc khi chiến tranh kết thúc và khi họ tìm kiếm những chân trời mới để khám phá. Đối với nhà sinh học phân tử và là một nhà khoa học sử, Gunther Stent ở đại học Carlifornia Berkeley, Thế nào là sự sống? là Túp lều của bác Tom của Sinh học – một cuốn sách nhỏ nhưng khởi đầu cho một cuộc cách mạng. Đối với những nhà vật lý sau chiến tranh đang chịu đựng sự uể oải trong công việc, “Khi một trong những nhà phát minh ra cơ học lượng tử (có thể) hỏi ‘Thế nào là sự sống?’, Stent khẳng định, “họ bị đối mặt với một vấn đề cơ bản đáng được kiên trì theo đuổi”. Các vấn đề Sinh học lúc này đã có thể được tấn công bằng ngôn ngữ riêng của họ, Vật lý.
? ? ? ? ? ? ? ?Nghiên cứu trong lĩnh vực Lý Sinh mới ra đời tiến triển một cách chậm chạp trong những năm cuối thập kỷ 40 của thế kỷ trước. Vào năm 1949 một nhà khoa học người Áo tị nạn khác, Erwin Chargaff, làm việc tại trường đại học Y Columbia ở New York, là một trong rất ít người tâm đắc với các kết quả của Avery và sau đó đã thay đổi chương trình nghiên cứu của mình. Ông phân tích tỉ lệ bốn loại base của DNA và phát hiện một sự tương ứng kỳ lạ. Số các phân tử trong hai loại base, adenine và guanine, gọi chung là purine, luôn luôn bằng với tổng số thymine và cytosine, hai loại base khác gọi chung là pyrimidine. Tỉ lệ gọn gẽ này, tìm thấy ở trong mọi dạng DNA, lên tiếng đòi hỏi một sự giải thích, nhưng Chargaff không thể nghĩ được câu trả lời là gì.
? ? ? ? ? ? ? Đó là lúc mọi thứ dẫm chân tại chỗ khi Rosalind Franklin đến làm việc ở Đại học King ở London. Rời bỏ nghiên cứu về than đá để làm việc với DNA, chuyển từ cấu trúc tinh thể của một chất không hoạt động sang một phân tử sinh học, bà đã vượt qua biên giới giữa vật sống và vật không sống. Than đá không tạo nên than đá mới, nhưng gene thì có.
Kênh truyền hình này đã cho ra đời tập phim tài liệu dài 5 tập về DNA:
Tập 1: Bí mật sự sống (nói về sự phát hiện ra cấu trúc DNA và vai trò của DNA trong sự sống)
Tập 2: Làm chúa trời (nói về sự ra đời của genetic engineering & các nhà khoa học liên quan như Boyer, Gilbert và ông gì chuyển gene ở thực vật đầu tiên)
Tập 3: Loài người (nói về genome project & vai trò của Watson trong việc vận động chính phủ tài trợ cho dự án)
Tập 4: Chữa được ung thư (nói về gene therapy và các ứng dụng của genome project)
Tập 5: Pandora's box
Các tập từ 1 đến 5 đều có trên eMule