What's new

The Genesis of a Pandemic Influenza Virus

#1
The Genesis of a Pandemic Influenza Virus

In the twentieth century, three influenza viruses emerged that caused major pandemics: the 1918 Spanish flu virus, the 1957 Asian flu virus, and the 1968 Hong Kong flu virus. The 1918 Spanish influenza virus killed an estimated 20 to 50 million people worldwide; the 1957 and 1968 viruses killed between 0.5 and 1 million people in the United States alone. Human pandemic influenza viruses emerge when avian influenza virus genes, previously unseen by the majority of humans, are incorporated into human influenza viruses in a way that allows for efficient spread of these viruses between humans. Influenza viruses have several proteins that are implicated in virulence: the surface proteins hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), the polymerase complex (including the PB1, PB2, and PA proteins), and the nonstructural (NS) proteins. The 1957 Asian influenza virus acquired avian PB1, HA, and NA genes, and the 1968 Hong Kong influenza virus acquired avian HA and PB1 genes through the process of gene reassortment. During gene reassortment, a new influenza virus is generated through the mixing of the eight gene segments of two different parent influenza viruses. These viral strains gained human transmissibility, in part, by altering the binding preference of their HA proteins for human host cell receptors bearing sialic acid residues of the α2,6 form.

Influenza A viruses are classified into antigenic subtypes based on their HA and NA proteins, with HA proteins falling into H1 to H16 classes and NA proteins falling into N1 to N9 classes. The avian influenza viruses currently circulating that are considered to have the highest pandemic potential include the H2, H5, H7, and H9 subtypes. To induce a pandemic, these viruses need to acquire the ability to be efficiently transmitted from human to human. Here, we consider the threat of the H5N1 strain of avian influenza virus emerging as a pandemic virus in light of new insights into the 1918 Spanish influenza pandemic virus provided by two exciting recent studies by Taubenberger et al. (2005) and Tumpey et al. (2005). The sequence and phylogenetic analyses of Taubenberger et al. (2005) confirm that the 1918 Spanish influenza virus was not a reassortant virus (like the 1957 and 1968 viruses) but rather was an entirely avian-like virus that became adapted to humans through mutation. This means that currently circulating, highly pathogenic avian influenza viruses could evolve into human pandemic viruses either through gene reassortment or through direct mutation of viral genes (see Figure 1). Using their reconstructed 1918 pandemic virus, Tumpey et al. (2005) demonstrate in mice that it is both the polymerase genes and the HA and NA genes that are responsible for the extreme virulence of this virus.




Figure 1. The Genesis of an H5N1 Pandemic Virus
The H5N1 strain of avian influenza virus could acquire the potential to cause pandemic flu in humans through two mechanisms. Coinfection of a human host with an avian H5N1 virus and a human influenza virus could lead to reassortment of genes producing an H5 avian virus that can be transmitted from human to human. Alternatively, an avian H5N1 virus could mutate directly into an H5N1 virus capable of human-to-human transmission. Currently circulating avian H5N1 viruses are antigenically new, highly pathogenic in humans, and spread systemically in animal models. They exhibit trypsin-independent cleavage of the hemagglutinin (HA) protein and a deletion in the nonstructural (NS) gene, features that are associated with enhanced pathogenicity. As few as one or two mutations in the HA protein and ten mutations in the polymerase complex could result in an avian influenza virus capable of causing a human pandemic. (NS, nonstructural genes).



In their tour de force study, Taubenberger and colleagues have assembled the sequences of the eight gene segments of the 1918 pandemic virus from RNA fragments obtained from paraffin block and frozen tissue of several victims who perished in the 1918 pandemic. They now report the complete genome sequence of the prototypic pandemic virus (Taubenberger et al., 2005). Unexpectedly, the sequences of the polymerase proteins (PA, PB1, and PB2) of the 1918 virus and subsequent human viruses differ by only ten amino acids from the avian influenza virus consensus sequence. Many or all of these residues must account for the contribution of the polymerase complex to the acquisition of human transmissibility by an avian influenza virus. The human forms of seven of the ten polymerase residues have already been observed individually in currently circulating H5N1 influenza viruses recovered from birds and humans. Under the selective pressure of a suboptimal growth rate in humans, the polymerase genes of an avian H5N1 virus that is currently circulating could potentially mutate such that these ten residues are converted to the “human” forms. As a result the virus may become better suited for efficient human-to-human transmission.

The emergence of a pandemic influenza virus from an avian progenitor also appears to involve a switch in preferential binding of the HA protein from α2,3 sialic acid (the major form in the avian enteric tract) to α2,6 sialic acid (the major form in the human respiratory tract). The HA proteins of avian influenza virus species contain Gln226 and Gly228 residues, which form a narrow receptor binding pocket that favors binding of α2,3 sialic acid (Ha et al., 2001). On the other hand, human species usually contain Leu226 and Ser228, which form a broad pocket that prefers α2,6 sialic acid (Skehel and Wiley, 2000). High-resolution structures of the reassembled HA of the 1918 virus show that its avian-like Gln226 and Gly228 residues create a narrow avian-like binding pocket that still allows for high-affinity binding of α2,6 sialic acid (Gamblin et al., 2004 and Stevens et al., 2004). Residue 190 alone appears to determine the preference of the 1918 pandemic virus for α2,6 sialic acid versus an avian H5N1 virus for α2,3 sialic acid (Gamblin et al., 2004, Ha et al., 2001 and Stevens et al., 2004). In fact, a D190E mutation in the HA of the 1918 virus switches its receptor binding preference to α2,3 sialic acid (Glaser et al., 2005). Conversely, just a single E190D mutation in the HA of the H5N1 strain could potentially switch its binding preference to α2,6 sialic acid, an expected requirement for its evolution into a pandemic virus.

Just as transmissibility is a polygenic property, so too is high pathogenicity. The NS gene contributes to pathogenesis by disarming the interferon-based defense system of the host (Garcia-Sastre, 2001). A role for the polymerase genes in pathogenesis is indicated both by the association of the avian PB1 gene with the HA gene in both the 1957 and 1968 pandemic viruses and by the association of a lysine residue at 627 in PB2 with human infection by both H5N1 and H7N7 avian influenza viruses (Hatta et al., 2001 and Subbarao et al., 1993). Another hallmark of high pathogenicity is the spread of influenza virus infection to tissues lacking the enzyme trypsin. Multicycle replication by less pathogenic influenza viruses is restricted to the upper respiratory tract where trypsin is expressed. Highly pathogenic influenza viruses usually contain an HA protein with a multibase cleavage site that is recognized by more ubiquitously expressed host cell proteases such as furin. As a result, these viruses can spread throughout the lungs and in some cases throughout the body.

The only way for researchers to elucidate how the 1918 pandemic virus caused unparalleled pathogenesis in healthy adults is to reconstruct its genes and study their properties. The first clues to the pathogenicity of the 1918 virus were obtained when researchers inserted its HA and NA genes into the backbone of a less pathogenic virus (Kobasa et al., 2004). They found that the hybrid viruses spread more broadly and caused increased inflammation in the lungs of mice by releasing a storm of cytokines. However, it has not been clear whether other genes, such as the NS or polymerase genes, contributed to the lethality of the 1918 influenza virus. The only way to answer this burning question is to reconstruct the entire virus from oligonucleotide DNA. This is what Tumpey et al. (2005) have done in their seminal study. For the first time, an extinct virus—the influenza virus that caused the 1918 Spanish pandemic—has been resurrected.

Tumpey et al. (2005) used reverse genetics to reconstruct the 1918 pandemic virus in cultured cells and then infected mice with the virus to study its pathogenicity. They show that the reconstructed 1918 virus kills mice faster than any previously characterized influenza virus. Based on previous work (Kobasa et al., 2004), it is known that part of the pathogenicity of the 1918 virus lies in its HA and NA surface proteins. Tumpey et al. (2005) now demonstrate that another part of the pathogenicity of this lethal virus is due to its avian-like polymerase genes. Like other highly pathogenic influenza viruses, such as H5N1, the 1918 virus has a HA protein that is cleaved into an active form in the absence of trypsin. However, unlike any other HA proteins from highly pathogenic influenza viruses that have been characterized so far, the 1918 virus HA does not have a multibasic cleavage site that can be cleaved by furin and furin-like proteases. Instead, its own NA protein is involved in cleavage of HA by a new mechanism that is not yet understood. As a result, low pathogenic influenza viruses could potentially increase their virulence not only through mutations in their HA gene but also through mutations in or reassortment of their NA gene.

The apparent similarity between the genesis of the 1918 Spanish influenza virus and the emerging avian H5N1 strain is of growing global concern. Both the H5N1 and 1918 viruses activate their HA proteins in a manner that is independent of trypsin, albeit through different strategies. Both are also highly pathogenic in mice. In the mouse model of Tumpey et al. (2005), the 1918 virus did not spread beyond the lungs, whereas many of the H5N1 viruses become systemic, spreading throughout the body even to the brain. There are reports of multiple aspects of neurological diseases in humans infected with the 1918 pandemic virus, raising the question of whether the mouse is an appropriate model for studying the Spanish influenza virus. The substantial number of human cases caused by the H5N1 strain of avian influenza virus over the past two years (118 reported cases and 61 deaths), some clusters of probable human-to-human transmission, and the similarity to 1918 pandemic influenza virus all suggest that the only remaining trait for H5N1 to acquire to become a pandemic virus is efficient human transmissibility. Now that the H5N1 strain is endemic in wild migratory birds, its potential for global spread is inevitable. The increased geographical range of migratory birds, which has recently been observed, only increases the chances of avian influenza virus acquiring the ten polymerase mutations, one or two HA mutations, and other unidentified mutations required for human-to-human transmission.

The construction of poliomyelitis virus from its basic building blocks (Cello et al., 2002) several years ago was controversial, but this work involved generating an existing organism. Tumpey et al. (2005) have resurrected an infectious agent that is currently extinct. We argue that reconstruction of the 1918 pandemic influenza virus is a risk worth pursuing as it promises the reward of learning how a pandemic virus comes into being and why it is so pathogenic. Researchers already have identified new sentinel sequences in the polymerase and HA genes that are implicated in adaptation of avian influenza viruses to humans. They have also discovered a new mechanism for HA cleavage by NA that may provide a target for drug development. However, we still have not learned enough from the 1918 virus to predict or prevent a future pandemic. The role of the NS gene in disarming the interferon-based defense system of its mammalian host remains unresolved yet is open to study in the mouse. Furthermore, the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus is not yet fully understood. The greater reward of understanding this fundamental question brings with it greater risks associated with generating mutant 1918 viruses and performing transmissibility experiments using animal models such as ferret, minipig, or primates. Although we believe that the potential rewards for understanding the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus outweigh the risks, we certainly should consider at which point the risks of such experiments become great enough to restrict them to biosafety level 4 (BSL-4) containment.


Cell, Volume 123, Issue 3 , 4 November 2005, Pages 368-371
 
Em xin dịch bài này nhé anh Dũng ,em dịch cũng gấp rút nên có nhiều chỗ còn chưa lưu lóat lắm:

The Genesis of an H5N1 Pandemic Virus

SỰ PHÁT SINH CỦA VIRUS GÂY DỊCH BỆNH CÚM

In the twentieth century, three influenza viruses emerged that caused major pandemics: the 1918 Spanish flu virus, the 1957 Asian flu virus, and the 1968 Hong Kong flu virus. The 1918 Spanish influenza virus killed an estimated 20 to 50 million people worldwide; the 1957 and 1968 viruses killed between 0.5 and 1 million people in the United States alone. Human pandemic influenza viruses emerge when avian influenza virus genes, previously unseen by the majority of humans, are incorporated into human influenza viruses in a way that allows for efficient spread of these viruses between humans. Influenza viruses have several proteins that are implicated in virulence: the surface proteins hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), the polymerase complex (including the PB1, PB2, and PA proteins), and the nonstructural (NS) proteins. The 1957 Asian influenza virus acquired avian PB1, HA, and NA genes, and the 1968 Hong Kong influenza virus acquired avian HA and PB1 genes through the process of gene reassortment. During gene reassortment, a new influenza virus is generated through the mixing of the eight gene segments of two different parent influenza viruses. These viral strains gained human transmissibility, in part, by altering the binding preference of their HA proteins for human host cell receptors bearing sialic acid residues of the α2,6 form.

Trong thế kỉ 20, ba loại virus cúm đã xuất hiện và gây nên những dịch cúm chính là: virus gây dịch cúm ?Tây Ban Nha năm 1918, virus gây dịch cúm châu Á năm 1957,và virus gây dịch cúm Hồng Kông năm 1968. Dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 đã giết chết khoảng 20 đến 50 triệu ngưòi trên toàn thế giới; năm 1957 và 1968 dịch cúm đã giết chết từ 0.5 đến 1 triệu ngưới chỉ riêng ở Mỹ .Virus gây dịch cúm ở người xuất hiện khi gene cảu ?virus cúm gia cầm,mà trước đó ?không thấy ở đa số mọi người, được sát nhập vào virus cúm người theo đó cho phép sự xâm nhiễm hiệu quả của các loại virus này giữa con người với nhau. Virus gây bệnh cúm có nhiều protein khác nhau gây nên độc tính: ?các protein bề mặt hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA), phức hợp polymerase (bao gồm protein PB1,HA,và PA) và protein phi cấu trúc (NS). Virus cúm châu Á năm 1957 thu nhận các gene PB1,HA và NA từ virus cúm gia cầm, và virus cúm Hồng Kông năm 1968 thu nhận gene HA va PB1 thông qua quá trình tái xắp xếp gene. Trong suốt qua trình tái sắp xếp gene,một loại virus cúm mới được sinh ra thông qua sự phối trộn của tam mảnh gene của hai họ virus cúm khác nhau.Chủng virus có khả năng truyền qua người,dòng virus này có khả năng lậy nhiễm giữa người với người bởi sự biến đổi của việc gắn protein HA phù hợp cho tế bào nhận của tế bào chủ (của người)cấu tạo từ acid sialic của dạng a2,6.

Influenza A viruses are classified into antigenic subtypes based on their HA and NA proteins, with HA proteins falling into H1 to H16 classes and NA proteins falling into N1 to N9 classes. The avian influenza viruses currently circulating that are considered to have the highest pandemic potential include the H2, H5, H7, and H9 subtypes. To induce a pandemic, these viruses need to acquire the ability to be efficiently transmitted from human to human. Here, we consider the threat of the H5N1 strain of avian influenza virus emerging as a pandemic virus in light of new insights into the 1918 Spanish influenza pandemic virus provided by two exciting recent studies by Taubenberger et al. (2005) and Tumpey et al. (2005). The sequence and phylogenetic analyses of Taubenberger et al. (2005) confirm that the 1918 Spanish influenza virus was not a reassortant virus (like the 1957 and 1968 viruses) but rather was an entirely avian-like virus that became adapted to humans through mutation. This means that currently circulating, highly pathogenic avian influenza viruses could evolve into human pandemic viruses either through gene reassortment or through direct mutation of viral genes (see Figure 1). Using their reconstructed 1918 pandemic virus, Tumpey et al. (2005) demonstrate in mice that it is both the polymerase genes and the HA and NA genes that are responsible for the extreme virulence of this virus.

Virus cúm A được phân loại thành các nhóm phụ dựa trên protein kháng nguyên HA và NA,với 16 lớp protein HA từ H1 đến H16 và 9 lớp protein NA từ N1 đến N9. Các loại Virus cúm gia cầm lưu hành hiện thời được xem xét như là có tiềm năng gây bệnh dịch cao nhất bao gồm subtype H2, H5,H7 và H9. Để gây ra dịch bệnh,những virus cần có khả năng lây nhiễm của nó từ người sang người . Ở đây, chúng ta xem xét mối đe dọa của chủng H5N1của virus cúm gia cầm đang xuất hiện như là dịch virus dưới những hiểu biết mới của dịch cúm gia cầm Tây ban nha năm 1918 được cung cáp bởi hai nghiên cứu gần đây của Taubenberger,Tumpey và cộng sự năm 2005.Sự phân tích trình tự và cây phát sinh chủng loài Taubenberger và cộng sự đã xác định rằng dịch bệnh năm 1918 không có sự tái hoà hợp của virus (giống virus của dịch bênh năm 1957 và 1968 ), mà là virus tương tự cúm gia cầm khác trở nên thích nghi ở con người thông qua đột biến. Điều này có nghĩa rằng các con virus cúm gia cầm có khả năng gây bệnh cao đang lưu hành hiện thời có thể tiến hóa thành virus gây dịch bênh ở người bằng cách thông qua sự tái hoà hợp gene hay thông qua những đột biến trực tiếp của gene virus (hình 1).Việc sử dụng cấu trúc xây dựng lại của dịch virus cúm năm 1918 cùa Tumpey và cộng sự năm 2005 đã chứng minh ở chuột rằng cả gene polymerase và gene HA và NA chịu trách nhiệm cho độc tính cực đoan của virus .

Figure 1. The Genesis of an H5N1 Pandemic Virus

The H5N1 strain of avian influenza virus could acquire the potential to cause pandemic flu in humans through two mechanisms. Coinfection of a human host with an avian H5N1 virus and a human influenza virus could lead to reassortment of genes producing an H5 avian virus that can be transmitted from human to human. Alternatively, an avian H5N1 virus could mutate directly into an H5N1 virus capable of human-to-human transmission. Currently circulating avian H5N1 viruses are antigenically new, highly pathogenic in humans, and spread systemically in animal models. They exhibit trypsin-independent cleavage of the hemagglutinin (HA) protein and a deletion in the nonstructural (NS) gene, features that are associated with enhanced pathogenicity. As few as one or two mutations in the HA protein and ten mutations in the polymerase complex could result in an avian influenza virus capable of causing a human pandemic. (NS, nonstructural genes).

Chủng H5N1 của virus cúm gia cầm có thể có tiềm năng gây ra dịch bệnh cúm ở người thông qua hai cơ chế. Đồng xâm nhiễm vào tế bào chủ người của virus cúm gia cầm H5N1 vàvirus cúm ở người có thể dẫn đến sự tái hoà hợp của những gene tổng hợp tạo ra con virus cúm gia cầm H5 và có thể lây nhiễm từ người sang người .Hoặc là virus cúm gia cầm có thể đột biến một cách trực tiếp thành virus cúm H5N1 có khả năng lây nhiễm từ người sang người . Virus H5N1 đang lưu hành hiện thời có tính kháng nguyên mới gây bệnh cao ở người và trải rộng hệ thống này ở động vật.Chúng biểu hiện sự phân cắt dộc lập với trypsin của protein hemagglutinin (HA) và có sự mất đoạn trong một gene phi cấu trúc,những đặc điểm này được kết hợp với sự tăng cường khả năng gây bệnh.Có một hoặc hai đột biến trong protein HA và 10 đột bíên trong phức hợp polymerase tạo ra con virus có khả năng gây ra dịch bệnh cúm gia cầm ở người

In their tour de force study, Taubenberger and colleagues have assembled the sequences of the eight gene segments of the 1918 pandemic virus from RNA fragments obtained from paraffin block and frozen tissue of several victims who perished in the 1918 pandemic. They now report the complete genome sequence of the prototypic pandemic virus (Taubenberger et al., 2005). Unexpectedly, the sequences of the polymerase proteins (PA, PB1, and PB2) of the 1918 virus and subsequent human viruses differ by only ten amino acids from the avian influenza virus consensus sequence. Many or all of these residues must account for the contribution of the polymerase complex to the acquisition of human transmissibility by an avian influenza virus. The human forms of seven of the ten polymerase residues have already been observed individually in currently circulating H5N1 influenza viruses recovered from birds and humans. Under the selective pressure of a suboptimal growth rate in humans, the polymerase genes of an avian H5N1 virus that is currently circulating could potentially mutate such that these ten residues are converted to the “human” forms. As a result the virus may become better suited for efficient human-to-human transmission.

Trong cuộc nghiên cứu, Taubenberger và cộng sự đã thu thập trình tự của tam mảnh gene của virus gây dịch cúm năm 1918 từ các mảnh RNA thu nhận từ các khối parafin và các mẫu mô đông lạnh của nhiều nạn nhân trong đại dịch năm 1918.Hiện nay họ đang báo cáo việc hoàn tất trình tự bộ gene của virus gây dịch cúm nguyên thuỷ(Taubenberger và cộng sự .2005). Một cách không mong đợi, trình tự của protein polymerase (PA,PB1,PB2) của virus năm 1918 và tiếp sau virus gây bệnh ở người chỉ không giống khoảng 10 aa ở trình tự consensus (thỏa hiệp)của virus cúm gia cầm.Phần nhiều hay tất cả 10 aa này là cần thiết cho việc đóng góp của phức hợp polynerase đến sự thu nhận khả năng truyền bệnh sang người bởi virus cúm gia cầm .Dạng virus cúm người gồm 7 đến 10 polymerase không cần thiết đã thực sự được quan sát một cách riêng biệt trên virus cúm gia cầm đang lưư hành hiện thời H5N1 được lấy từ chim và người.Dưới áp lực chọn lọc của mức độ phát triển gần điểm cực thuận ở người,gene polymerase của virus cúm H5N1 đang tồn tại hiện nay có tiểm năng đột biến để 10 aa này có thể chuyển sang dạng ở virus lây nhiễm đối với người.Kết quả là virus có thể trở nên một công cụ lây nhiễm một cách hiệu quả từ người sang người.

The emergence of a pandemic influenza virus from an avian progenitor also appears to involve a switch in preferential binding of the HA protein from α2,3 sialic acid (the major form in the avian enteric tract) to α2,6 sialic acid (the major form in the human respiratory tract). The HA proteins of avian influenza virus species contain Gln226 and Gly228 residues, which form a narrow receptor binding pocket that favors binding of α2,3 sialic acid (Ha et al., 2001). On the other hand, human species usually contain Leu226 and Ser228, which form a broad pocket that prefers α2,6 sialic acid (Skehel and Wiley, 2000). High-resolution structures of the reassembled HA of the 1918 virus show that its avian-like Gln226 and Gly228 residues create a narrow avian-like binding pocket that still allows for high-affinity binding of α2,6 sialic acid (Gamblin et al., 2004 and Stevens et al., 2004). Residue 190 alone appears to determine the preference of the 1918 pandemic virus for α2,6 sialic acid versus an avian H5N1 virus for α2,3 sialic acid (Gamblin et al., 2004, Ha et al., 2001 and Stevens et al., 2004). In fact, a D190E mutation in the HA of the 1918 virus switches its receptor binding preference to α2,3 sialic acid (Glaser et al., 2005). Conversely, just a single E190D mutation in the HA of the H5N1 strain could potentially switch its binding preference to α2,6 sialic acid, an expected requirement for its evolution into a pandemic virus.

Sự xuất hiện của virus gây dịch cúm từ dạng tổ tiên ở gia cầm cũng liên quan đến việc chuyển tính gắn ưu đãi đối với protein HA từ a 2,3 sialic (dạng chính trong ruột của gia cầm) đến a2,6 sialic acid (dạng chính trong hệ hô hấp của người).Protein HA của virus cúm gia cầm chức đựng aa Gln 226 và Gly 228,hình thành nên dạng một cái hốc hẹp để gắn thể nhận mà nó ưu tiên gắn với a2,3 sialic acid (Ha và cộng sự 2001).Trên một khia cạnh khác, chủng virus gây bệnh ở người chứa đựng nhóm lớn Leu226, Ser228 hình thành hốc rộng thích hợp hơn với a2,6 sialic acid(Shehel và Wiley,2000) . Hình ảnh cấu trúc HA tái sắp xếp của virus 1918 ở độ phân giải cao cho thấy nó chứa Gln226 và Gly228 như ở gia cầm tạo nên hố gắn hẹp tương tự ở cúm gia cầm nên vẫn cho phép gắn với ái lực cao với a2,6 sialic acid (Gamblin và cộng sự 2004,Steven và cộng sự 2004). Aa 190 giúp xác định sự thích hợp của virus cúm 1918 đối với a2,6 silaic acid hay là virus cúm H5N1 đối với a2,3 sialic acid (Gamblin và cộng sự 2004,Ha và cộng sự 2001,Stevens vàcộng sự 2004) . Thực sự,đột biến D190E (D thành E tại vị trí aa190)trong HA của virus 1918 tạo nên thể nhận thích hợp cho a2,3 sialic acid (Glaser và cộng sự 2005). Ngược lại,chi có đột biến điểm E190D trên HA của chủng H5N1có thể chuyển tính gắn thích hợp đối với a2,6 sialic acid,một điều cần thiết đối với sự tiến hoá của chúng thành một chủng gây dịch bệnh..

Just as transmissibility is a polygenic property, so too is high pathogenicity. The NS gene contributes to pathogenesis by disarming the interferon-based defense system of the host (Garcia-Sastre, 2001). A role for the polymerase genes in pathogenesis is indicated both by the association of the avian PB1 gene with the HA gene in both the 1957 and 1968 pandemic viruses and by the association of a lysine residue at 627 in PB2 with human infection by both H5N1 and H7N7 avian influenza viruses (Hatta et al., 2001 and Subbarao et al., 1993). Another hallmark of high pathogenicity is the spread of influenza virus infection to tissues lacking the enzyme trypsin. Multicycle replication by less pathogenic influenza viruses is restricted to the upper respiratory tract where trypsin is expressed. Highly pathogenic influenza viruses usually contain an HA protein with a multibase cleavage site that is recognized by more ubiquitously expressed host cell proteases such as furin. As a result, these viruses can spread throughout the lungs and in some cases throughout the body.

? Cũng như khả năng truyền bệnh là một đặc tính gây ra bởi nhiều gene thì tính gây bệnh cao cũng như vậy .Gene NS sinh ra bệnh tật bằng cách giúp virus lẫn trốn hệ thống bảo vệ băng interferon cơ thể vật chủ (Garcia-Sastre,2001) .Vai trò của gene polymerase trong tính sinh sôi của bệnh được nhân thấy ở cả mối liên quan giữa gene PB1 ở virus cúm gia cầm và gene HA của virus gây dịch bệnh năm 1957 và 1968 và mối liên quan của aa lysine tại 627 trong PB2 với việc xâm nhiễm của cả virus cúm gia cầm H5N1 và H7N7 (Hatta va cộng sự 2001 và Sunnarao và cộng sự 1993).Dấu hiệu chuẩn khác nữa của tính gây bệnh cao là sự xâm nhiễm mở rộng của virus đến các mô thiếu emzyme trypsin .Sự sao chép đa chu kì của virus cúm thường bị giới hạn bởi hệ thống hô hấp trên (xoang mũi,miệng ...)tại nơi đó trypsin được biểu hiện .Virus có tính gây bệnh cao của thường chứa đựng một protein HA với 1 trình tự phân cắt chứa nhiều aa mang tính bazơ mà được nhận diện bởi sự biểu hiện của nhiều protease ở trong cơ thể vật chủ như furin. Kết quả là virus có thể chạy sang phổi và trong một số trường hợp chúng chạy khắp cơ thể.

The only way for researchers to elucidate how the 1918 pandemic virus caused unparalleled pathogenesis in healthy adults is to reconstruct its genes and study their properties. The first clues to the pathogenicity of the 1918 virus were obtained when researchers inserted its HA and NA genes into the backbone of a less pathogenic virus (Kobasa et al., 2004). They found that the hybrid viruses spread more broadly and caused increased inflammation in the lungs of mice by releasing a storm of cytokines. However, it has not been clear whether other genes, such as the NS or polymerase genes, contributed to the lethality of the 1918 influenza virus. The only way to answer this burning question is to reconstruct the entire virus from oligonucleotide DNA. This is what Tumpey et al. (2005) have done in their seminal study. For the first time, an extinct virus—the influenza virus that caused the 1918 Spanish pandemic—has been resurrected.

Cách duy nhất để các nhà nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ là bằng cách nào mà dịch bệnh virus cúm 1918 gây nên tính sinh bệnh chưa từng thấy đối với sức khỏe của người lớn là xây dựng lại bộ gene và nghiên cứu những đặc tính của nó .Manh mối đầu tiên của tính sinh bệnh của virus 1918 được thu thập khi các nhà nghiên cứu chèn gene HA và NA vào trong khung chính của virus có tính gây bệnh yếu (Kobasa va cộng sự 2004)Họ phát hiện virus lai này phát triển một cách mạnh mẽ và gậy nên sự tăng viêm nhiễm trong phổi của chuột bởi sự phóng thoát của "cơn bão" cytokines.Tuy nhiên, nó cũng chưa rõ có hoặc không của gene nào,như gene NS hay gene polymerase, gây nên tính gây chết của virus năm 1918. Cách để trả lời câu hỏi này là cần xây dựng lại toàn bộ gene virus từ oligonucleotide DNA. Đó là cách mà Tumbey và cộng sự đã làm (2005) trong nghiên cứu có ảnh hưởng lớn của họ . Trong lần đầu tiên này, con virus đã tuyệt chủng (virus cúm gây nên dịch cùm Tây ban nha 1918) đã đuợc tái xây dựng lại.

Tumpey et al. (2005) used reverse genetics to reconstruct the 1918 pandemic virus in cultured cells and then infected mice with the virus to study its pathogenicity. They show that the reconstructed 1918 virus kills mice faster than any previously characterized influenza virus. Based on previous work (Kobasa et al., 2004), it is known that part of the pathogenicity of the 1918 virus lies in its HA and NA surface proteins. Tumpey et al. (2005) now demonstrate that another part of the pathogenicity of this lethal virus is due to its avian-like polymerase genes. Like other highly pathogenic influenza viruses, such as H5N1, the 1918 virus has a HA protein that is cleaved into an active form in the absence of trypsin. However, unlike any other HA proteins from highly pathogenic influenza viruses that have been characterized so far, the 1918 virus HA does not have a multibasic cleavage site that can be cleaved by furin and furin-like proteases. Instead, its own NA protein is involved in cleavage of HA by a new mechanism that is not yet understood. As a result, low pathogenic influenza viruses could potentially increase their virulence not only through mutations in their HA gene but also through mutations in or reassortment of their NA gene.

Tumbey và cộng sự(2005) đã sử dụng di truyền ngược để xây dựng lại virus cúm 1918 trong nuối cấy tế bảo và sau đó họ gây nhiễm chuột để nghiển cứu tính phát sinh bệnh.Họ xây dựng lại cấu trúc của virus 1918 và thấy răng nó giết chuột nhanh hơn so với một số virus cúm được miêu tả trước đó .Dựa trên nhửng công việc đã làm trước đó người ta biết được các thành phần gây bệnh của virus năm 1918 là protein bề mặt HA và NA . Tumbey và cộng sự(2005) hiện nay đã chứng minh thành phần ?khác nữa của tính gây bệnh của con virus gây chết này là các gene polymerase tương tự ở gia cầm.Giống như tính gây bênh cao của virus cúm H5N1,virus cúm năm 1918 có protein HA đã bị phân cắt và biến nó thành dạng hoạt động khi thiếu vắng trypsin.Tuy nhiên, không giống như protein HA khác xuất phát từ virus gây bệnh cúm mạnh mà đặc điểm của chúng đã được mô tả từ lâu .Protein HA của virus 1918 không có điểm phân cắt tại vị trí multibasic( nhiều aa có tính bazơ) để có thể bị phân cắt bởi purin và proteaza tương tự purin. Thay vào đó protein HA của nó có liên quan trong sự phân cắt của HA bởi cơ chế mới mà chưa được biết đến .Kết quả là các con virut cúm có tính gây bệnh thấp có thể tăng độc tính không chỉ thông qua những đột biến trong gene HA mà còn thông qua những đột biến trong gene NA hay sự tái sắp xếp trong gene NA.

The apparent similarity between the genesis of the 1918 Spanish influenza virus and the emerging avian H5N1 strain is of growing global concern. Both the H5N1 and 1918 viruses activate their HA proteins in a manner that is independent of trypsin, albeit through different strategies. Both are also highly pathogenic in mice. In the mouse model of Tumpey et al. (2005), the 1918 virus did not spread beyond the lungs, whereas many of the H5N1 viruses become systemic, spreading throughout the body even to the brain. There are reports of multiple aspects of neurological diseases in humans infected with the 1918 pandemic virus, raising the question of whether the mouse is an appropriate model for studying the Spanish influenza virus. The substantial number of human cases caused by the H5N1 strain of avian influenza virus over the past two years (118 reported cases and 61 deaths), some clusters of probable human-to-human transmission, and the similarity to 1918 pandemic influenza virus all suggest that the only remaining trait for H5N1 to acquire to become a pandemic virus is efficient human transmissibility. Now that the H5N1 strain is endemic in wild migratory birds, its potential for global spread is inevitable. The increased geographical range of migratory birds, which has recently been observed, only increases the chances of avian influenza virus acquiring the ten polymerase mutations, one or two HA mutations, and other unidentified mutations required for human-to-human transmission.

? Điều tương đồng rõ ràng giữa sự sinh ra của dịch cúm Tây ban nha 1918 và sự xuất hiện của chủng virus cúm gia cầm hiện nay là sự phát triển của virus và gây bận tâm trên toàn cầu. Cả chủng H5N1 và chủng virus năm 1918 có cùng phương thức hoạt động của protein HA độc lập với trypsin, mặc dù thông qua nhiều chiến lược khác nhau . Cả hai đề có tính gây bệnh cao ở chuột. Trong các thử nghiệm ở chuột của Tempey 2005, virus 1918 không lan được trên bề mặt phồi nơi có nhiều virus H5N1 đến và xâm nhiễm thành hệ thống,lan rộng khắp cơ thể thậm chi chạy lên não.Có nhiều báo cáo về bệnh thần kinh ở người do virus gây dịch bệnh năm 1918, từ đó đưa ra câu hỏi là chuột có phải là mô hình thích hợp để nghiên cứu virus cúm Tây ban nha hay không .Con số chắc chắn của các trường họp bị nhiễm virus cúm H5N1 trong hai năm trước là 118 trường hợp được báo cáo trong đó 61 ca tử vong,một số trường hợp có khả năng truyền từ người sang người,và tương tự dịch virus cúm năm 1918 tất cả đều cho rằng đặc điểm còn lại duy nhất để virus H5N1 và có thể trở thành virus gây dịch là khả năng truyền bệnh hiệu quả ở con người.Hiện nay chủng virus H5N là bệnh địa phương trong loài chim di trú hoang dã,nó có khả năng lan rộng trên toàn cầu không thể tránh được.Khi các loài chim di trú trên một khoảng cách địa lý ngày càng tăng, điều này gần đây được ghi nhận,chỉ làm tăng thêm cơ hội virus cúm gia cầm thu nhận những đột biến của 10 polymerase,một hoặc hai đột biến protein HA và các đột biến khác chưa xác định khác cần thiết để virus lây nhiễm từ người sang người .

The construction of poliomyelitis virus from its basic building blocks (Cello et al., 2002) several years ago was controversial, but this work involved generating an existing organism. Tumpey et al. (2005) have resurrected an infectious agent that is currently extinct. We argue that reconstruction of the 1918 pandemic influenza virus is a risk worth pursuing as it promises the reward of learning how a pandemic virus comes into being and why it is so pathogenic. Researchers already have identified new sentinel sequences in the polymerase and HA genes that are implicated in adaptation of avian influenza viruses to humans. They have also discovered a new mechanism for HA cleavage by NA that may provide a target for drug development. However, we still have not learned enough from the 1918 virus to predict or prevent a future pandemic. The role of the NS gene in disarming the interferon-based defense system of its mammalian host remains unresolved yet is open to study in the mouse. Furthermore, the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus is not yet fully understood. The greater reward of understanding this fundamental question brings with it greater risks associated with generating mutant 1918 viruses and performing transmissibility experiments using animal models such as ferret, minipig, or primates. Although we believe that the potential rewards for understanding the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus outweigh the risks, we certainly should consider at which point the risks of such experiments become great enough to restrict them to biosafety level 4 (BSL-4) containment.

? ?Xây dựng cấu trúc virus gây bệnh bại liệt từ khối cấu trúc cơ bản của nó (Cello và cộng sụ 2002) nhiều năm trước đây bị bàn cãi rất nhiều,nhưng công việc này liên quan đến sự tạo ra của sinh vật hiện có .Tumpey và cộng sự(2005) đã làm hoạt động lại tác nhân xâm nhiễm mà hiện thời đả không còn tồn tại .Cuộc tranh luận về việc xây dựng lại cấu trúc của virus cúm 1918 là một việc làm mặc dù được đánh giá là mang tính rủi ro nhưng điều này hứa hẹn sẽ là cách tìm hiểu virus gây dịch cúm đến từ dâu và băng cách nào nó gây bệnh được .Các nhà nghiên cứu thực sự đã xác định những trình tự canh gác mới trong gene polymerase và gene HA làm cho virus có khả năng thích nghi khi lây nhiễm ở con người .Họ cũng khám phá ra cơ chế mới của sự phân cắt HA bởi NA điều này mang đến một mục tiêu cho sự phát triển thuốc chống virus .Tuy nhiên,chúng ta vẫn chưa tìm hiểu đầy đủ về virus cúm năm 1918 để tiên đoán hay ngăn chặn dịch cúm trong tương lai .Vai trò của gene NS trong việc làm giảm hiệu quả của hệ thống bảo vệ dựa trên interferon của động vật hữu nhũ vẫn chưa được giải quyết đòi hỏi cần phải mở rộng nghiên cứu ở chuột,Hơn thế nữa,cơ sở phân tử của khả năng lan truyền bệnh của virus 1918 chưa được tìm nhiểu đầy đủ . Để hiểu được câu hỏi cơ bản này sẽ có những rủi ro lớn hơn do phải tạo ra các thể đột biến của virus 1918 và thực hiện những cuộc thí nghiệm liên quan đến tính gây nhiễm sử dụng trên mô hình động vật như chồn mắt đỏ,minipig(heomini),hay động vật linh trưởng.Mặc dù chúng ta tin tưởng rằng khả năng hiểu cơ sở phân tử của tính truyền bệnh của virus gây bệnh năm 1918, chúng ta cần xem xét những điểm rủi ro trong các cuộc thí nghiệm này tại các điểm giới hạn của rủi ro để hạn chế virus ở mức độ an toàn cho phép và có thể kiểm soát được.
 
bài của bạn tui sửa hơn 3 tiếng, gần xong thì nó bay mất tiêu vì mất điện. Tui tính đưa lên index ngày thứ hai này, nhưng coi bộ tui phải dời qua thứ 3 rồi.
 
To Nguyễn Phước Hùng!
?Ui trời xíu nữa công tui thành công cốc rùi cũng may là tui ham chơi weekend tui không dịch nếu không 2 người dịch 1 bài lị phí công rùi! ?:D
?Ủa mà ở trên tui nói tui dịch rùi nếu bạn dịch thì làm ơn YM cho tui biết mà tui không làm chứ sao im lặng mà làm thế. 8) ?
?Sẵn đây cũng nhắc luôn mọi người có ý định dịch bài nào thì pót lên thông báo để người khác biết mà làm việc khác.
 
Xin lỗi bạn bảo nhé nhưng do mình khi nhận được Pm của anh Dũng bảo cứ dịch nên mình dịch thôi nếu bạn có dịch thì cũng cứ post lên diễn đàn đi đây là chúng ta trao đổi với nhau về anh văn mà có sao đâu.Vậy nhé bạn
 
Mặc dù ?bài khá dài nhưng tính chất nóng hổi của chủ đề Cúm gia cầ nên tui muốn đưa lên index ngay ngày thứ 3 và không muốn cắt làm nhiều phần. vậy các anh chị nào có thể ra tay gọt giữa bài dịch của Hùng ở trên. Đến tối tui sẽ về nhà và làm tiếp phần còn lại.
 
Em sửa sơ lại rồi bác Dũng xem lai cần sửa chỗ nào nữa thì sửa thêm nhé ?:wink:

The Genesis of an H5N1 Pandemic Virus

SỰ PHÁT SINH CỦA VIRUS GÂY DỊCH BỆNH CÚM

In the twentieth century, three influenza viruses emerged that caused major pandemics: the 1918 Spanish flu virus, the 1957 Asian flu virus, and the 1968 Hong Kong flu virus. The 1918 Spanish influenza virus killed an estimated 20 to 50 million people worldwide; the 1957 and 1968 viruses killed between 0.5 and 1 million people in the United States alone. Human pandemic influenza viruses emerge when avian influenza virus genes, previously unseen by the majority of humans, are incorporated into human influenza viruses in a way that allows for efficient spread of these viruses between humans. Influenza viruses have several proteins that are implicated in virulence: the surface proteins hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), the polymerase complex (including the PB1, PB2, and PA proteins), and the nonstructural (NS) proteins. The 1957 Asian influenza virus acquired avian PB1, HA, and NA genes, and the 1968 Hong Kong influenza virus acquired avian HA and PB1 genes through the process of gene reassortment. During gene reassortment, a new influenza virus is generated through the mixing of the eight gene segments of two different parent influenza viruses. These viral strains gained human transmissibility, in part, by altering the binding preference of their HA proteins for human host cell receptors bearing sialic acid residues of the α2,6 form.

Trong thế kỉ 20, ba loại virus cúm đã xuất hiện và gây nên những dịch cúm chính là: virus gây dịch cúm  Tây Ban Nha năm 1918, virus gây dịch cúm châu Á năm 1957,và virus gây dịch cúm Hồng Kông năm 1968. Dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 đã giết chết khoảng 20 đến 50 triệu ngưòi trên toàn thế giới; năm 1957 và 1968 dịch cúm đã giết chết từ 0.5 đến 1 triệu ngưới chỉ riêng ở Mỹ .Virus gây dịch cúm ở người xuất hiện khi gene của virus cúm gia cầm, mà trước đó không thấy ở đa số virus cúm người, được sát nhập vào virus cúm người theo đó cho phép sự lây nhiễm hiệu quả của những loại virus này giữa người với người. Virus cúm có nhiều protein khác nhau tạo nên độc tính: các protein bề mặt hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA), phức hợp polymerase (bao gồm protein PB1,HA,và PA) và protein phi cấu trúc (NS). Virus cúm châu Á năm 1957 thu nhận các gene PB1,HA và NA, và virus cúm Hồng Kông năm 1968 thu nhận các gene HA va PB1 từ virus cúm gia cầm thông qua quá trình tái sắp xếp gene. Trong suốt qua trình tái sắp xếp gene, một loại virus cúm mới được sinh ra thông qua sự phối trộn của 8 mảnh gene của hai họ virus cúm khác nhau. Những chủng virus này có khả năng lây nhiễm giữa người với người một phần là bởi sự biến đổi của protein HA để gằn phù hợp với các thụ thể mang các phần acid  sialic dạng α2,6 của tế bào chủ người.

Influenza A viruses are classified into antigenic subtypes based on their HA and NA proteins, with HA proteins falling into H1 to H16 classes and NA proteins falling into N1 to N9 classes. The avian influenza viruses currently circulating that are considered to have the highest pandemic potential include the H2, H5, H7, and H9 subtypes. To induce a pandemic, these viruses need to acquire the ability to be efficiently transmitted from human to human. Here, we consider the threat of the H5N1 strain of avian influenza virus emerging as a pandemic virus in light of new insights into the 1918 Spanish influenza pandemic virus provided by two exciting recent studies by Taubenberger et al. (2005) and Tumpey et al. (2005). The sequence and phylogenetic analyses of Taubenberger et al. (2005) confirm that the 1918 Spanish influenza virus was not a reassortant virus (like the 1957 and 1968 viruses) but rather was an entirely avian-like virus that became adapted to humans through mutation. This means that currently circulating, highly pathogenic avian influenza viruses could evolve into human pandemic viruses either through gene reassortment or through direct mutation of viral genes (see Figure 1). Using their reconstructed 1918 pandemic virus, Tumpey et al. (2005) demonstrate in mice that it is both the polymerase genes and the HA and NA genes that are responsible for the extreme virulence of this virus.

Virus cúm A được phân loại thành các nhóm phụ dựa trên protein kháng nguyên HA và NA,với 16 lớp protein HA từ H1 đến H16 và 9 lớp protein NA từ N1 đến N9. Các loại virus cúm gia cầm lưu hành hiện thời được xem là có khả  năng gây dịch cúm cao nhất bao gồm subtype H2, H5,H7 và H9. Để gây ra dịch cúm, những virus cần có khả năng lây nhiễm từ người sang người. Ở đây, chúng ta xem xét mối đe dọa của chủng víu cúm gia cầm H5N1, đang xuất hiện như là một virus có khả năng gây dịch cúm, dưới những hiểu biết mới về virus gây dịch cúm Tây ban nha năm 1918 được cung cáp bởi hai nghiên cứu gần đây của Taubenberger,Tumpey và cộng sự năm 2005. Sự phân tích trình tự và cây phát sinh chủng loài của Taubenberger và cộng sự đã xác định rằng víu gây dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 không phải là dạng virus tái sắp xếp (giống virus gây dịch cúm năm 1957 và 1968 ), mà là một chủng virus tương tự các dạng víu ở gia cầm và trở nên thích nghi với con người thông qua đột biến. Điều này có nghĩa rằng các virus cúm gia cầm có khả năng gây bệnh cao đang lưu hành hiện thời có thể tiến hóa thành virus gây dịch bênh ở người bằng cách thông qua sự tái sắp xếp gene hay thông qua những đột biến trực tiếp của gene (hình 1).Dùng cấu trúc được xây dựng lại của virus gây dịch cúm năm 1918, Tumpey và cộng sự (năm 2005) đã chứng minh rằng: ở chuột thì cả gene polymerase và gene HA và NA đều chịu trách nhiệm cho độc tính cực đoan của chủng virus này.

Figure 1. The Genesis of an H5N1 Pandemic Virus

The H5N1 strain of avian influenza virus could acquire the potential to cause pandemic flu in humans through two mechanisms. Coinfection of a human host with an avian H5N1 virus and a human influenza virus could lead to reassortment of genes producing an H5 avian virus that can be transmitted from human to human. Alternatively, an avian H5N1 virus could mutate directly into an H5N1 virus capable of human-to-human transmission. Currently circulating avian H5N1 viruses are antigenically new, highly pathogenic in humans, and spread systemically in animal models. They exhibit trypsin-independent cleavage of the hemagglutinin (HA) protein and a deletion in the nonstructural (NS) gene, features that are associated with enhanced pathogenicity. As few as one or two mutations in the HA protein and ten mutations in the polymerase complex could result in an avian influenza virus capable of causing a human pandemic. (NS, nonstructural genes).

Chủng virus cúm gia cầm H5N1 có thể có khả năng gây ra dịch cúm ở người thông qua hai cơ chế. Đồng xâm nhiễm vào tế bào chủ người của virus cúm gia cầm H5N1 và virus cúm ở người có thể dẫn đến sự tái sắp xếp của những gene tạo ra virus cúm gia cầm H5 và có thể lây nhiễm từ người sang người. Hoặc là virus cúm gia cầm có thể đột biến trực tiếp thành virus cúm H5N1 có khả năng lây nhiễm từ người sang người. Virus H5N1 đang lưu hành hiện thời có tính kháng nguyên mới, có khả năng gây bệnh cao ở người và có thể lây nhiễm rộng thành hệ thống ở động vật. Chúng biểu hiện sự phân cắt dộc lập với trypsin của protein hemagglutinin (HA) và có sự mất đoạn trong một gene phi cấu trúc, những đặc điểm này có liên quan đến sự tăng cường khả năng gây bệnh. Có một ít khoảng chứng một hoặc hai đột biến trong protein HA và 10 đột bíên trong phức hợp polymerase tạo nên chủng virus cúm gia cầm có khả năng gây ra dịch cúm ở người.

In their tour de force study, Taubenberger and colleagues have assembled the sequences of the eight gene segments of the 1918 pandemic virus from RNA fragments obtained from paraffin block and frozen tissue of several victims who perished in the 1918 pandemic. They now report the complete genome sequence of the prototypic pandemic virus (Taubenberger et al., 2005). Unexpectedly, the sequences of the polymerase proteins (PA, PB1, and PB2) of the 1918 virus and subsequent human viruses differ by only ten amino acids from the avian influenza virus consensus sequence. Many or all of these residues must account for the contribution of the polymerase complex to the acquisition of human transmissibility by an avian influenza virus. The human forms of seven of the ten polymerase residues have already been observed individually in currently circulating H5N1 influenza viruses recovered from birds and humans. Under the selective pressure of a suboptimal growth rate in humans, the polymerase genes of an avian H5N1 virus that is currently circulating could potentially mutate such that these ten residues are converted to the “human” forms. As a result the virus may become better suited for efficient human-to-human transmission.

Trong cuộc nghiên cứu, Taubenberger và cộng sự đã thu thập trình tự 8 mảnh gene của virus gây dịch cúm năm 1918 từ các mảnh RNA thu nhận từ các khối parafin và các mẫu mô đông lạnh của nhiều nạn nhân trong đại dịch năm 1918. Hiện nay họ đã thông báo trình tự toàn bộ bộ gene của virus này (Taubenberger và cộng sự .2005). Thật không mong đợi, trình tự của protein polymerase (PA,PB1,PB2) của virus năm 1918 và các virus gây bệnh ở người sau đó chỉ khác nhau khoảng 10 aa ở trình tự consensus (thỏa hiệp) của virus cúm gia cầm. Phần nhiều hay tất cả 10 aa này là cần thiết cho những đóng góp của phức hợp polynerase đến khả năng lây nhiễm giữa người với người của virus cúm gia cầm. 7 trong số 10 aa có ở dạng virus có thể lây nhiễm từ người sang người đã được ghi nhận riêng lẻ ở các chủng virus H5N1đang lưu hành thu nhận được ở gia cầm và người. Dưới áp lực chọn lọc của mức độ phát triển tối ưu ở người, các gene polymerase của virus cúm H5N1 đang tồn tại hiện nay có khả năng đột biến để 10 aa này có thể chuyển sang dạng ở virus có khả năng lây nhiễm giữa người với người. Kết quả là virus có thể trở nên có khả năng lây nhiễm hiệu quả từ người sang người.

The emergence of a pandemic influenza virus from an avian progenitor also appears to involve a switch in preferential binding of the HA protein from α2,3 sialic acid (the major form in the avian enteric tract) to α2,6 sialic acid (the major form in the human respiratory tract). The HA proteins of avian influenza virus species contain Gln226 and Gly228 residues, which form a narrow receptor binding pocket that favors binding of α2,3 sialic acid (Ha et al., 2001). On the other hand, human species usually contain Leu226 and Ser228, which form a broad pocket that prefers α2,6 sialic acid (Skehel and Wiley, 2000). High-resolution structures of the reassembled HA of the 1918 virus show that its avian-like Gln226 and Gly228 residues create a narrow avian-like binding pocket that still allows for high-affinity binding of α2,6 sialic acid (Gamblin et al., 2004 and Stevens et al., 2004). Residue 190 alone appears to determine the preference of the 1918 pandemic virus for α2,6 sialic acid versus an avian H5N1 virus for α2,3 sialic acid (Gamblin et al., 2004, Ha et al., 2001 and Stevens et al., 2004). In fact, a D190E mutation in the HA of the 1918 virus switches its receptor binding preference to α2,3 sialic acid (Glaser et al., 2005). Conversely, just a single E190D mutation in the HA of the H5N1 strain could potentially switch its binding preference to α2,6 sialic acid, an expected requirement for its evolution into a pandemic virus.

Sự xuất hiện của virus gây dịch cúm từ dạng tổ tiên ở gia cầm cũng liên quan đến việc chuyển tính gắn thích hợp đối với protein HA từ dạng α2,3 sialic acid (dạng chính trong ruột của gia cầm) sang dạng α2,6 sialic acid(dạng chính trong hệ hô hấp của người). Protein HA của virus cúm gia cầm chứa Gln226 (acid amin Glutamin ở vị trí 226)  và Gly 228, hình thành nên một dạng hốc hẹp phù hợp để gắn thể nhận ở dạng α2,3 sialic acid (Ha và cộng sự 2001).Tring khi đó chủng virus gây bệnh ở người chứa Leu226, Ser228, hình thành nên một dạng hốc rộng thích hợp hơn với α2,6 sialic acid (Shehel và Wiley,2000). Hình ảnh cấu trúc HA tái sắp xếp của virus 1918 ở độ phân giải cao cho thấy nó chứa Gln226 và Gly228 và tạo nên hố gắn hẹp tương tự ở cúm gia cầm nên vẫn cho phép gắn với ái lực cao với α2,6 sialic acid (Gamblin và cộng sự 2004,Steven và cộng sự 2004). Acid amin 190 sẽ giúp xác định sự gắn thích hợp của virus cúm 1918 đối với a2,6 silaic acid hay ngược lại là virus cúm H5N1 đối với α2,3 sialic acid (Gamblin và cộng sự 2004,Ha và cộng sự 2001,Stevens và cộng sự 2004). Trong thực tế, đột biến D190E (D thành E tại vị trí aa190) trong HA của virus 1918 tạo nên thể nhận thích hợp cho α2,3 sialic acid (Glaser và cộng sự 2005). Ngược lại, chỉ một đột biến điểm E190D trên HA của chủng H5N1có thể chuyển tính gắn thích hợp sang dạng α2,6 sialic acid, một điều cần thiết để chúng tiến hóa thành một chủng có khả năng gây nên dịch cúm.

Just as transmissibility is a polygenic property, so too is high pathogenicity. The NS gene contributes to pathogenesis by disarming the interferon-based defense system of the host (Garcia-Sastre, 2001). A role for the polymerase genes in pathogenesis is indicated both by the association of the avian PB1 gene with the HA gene in both the 1957 and 1968 pandemic viruses and by the association of a lysine residue at 627 in PB2 with human infection by both H5N1 and H7N7 avian influenza viruses (Hatta et al., 2001 and Subbarao et al., 1993). Another hallmark of high pathogenicity is the spread of influenza virus infection to tissues lacking the enzyme trypsin. Multicycle replication by less pathogenic influenza viruses is restricted to the upper respiratory tract where trypsin is expressed. Highly pathogenic influenza viruses usually contain an HA protein with a multibase cleavage site that is recognized by more ubiquitously expressed host cell proteases such as furin. As a result, these viruses can spread throughout the lungs and in some cases throughout the body.

Cũng như khả năng truyền bệnh là một đặc tính gây ra bởi nhiều gene thì tính gây bệnh cao cũng như vậy. Gene NS góp phần vào khả năng gây bệnh bằng cách giúp virus lẫn trốn hệ thống bảo vệ băng interferon của cơ thể vật chủ (Garcia-Sastre,2001). Vai trò của các gene polymerase trong sự phát sinh bệnh được nhân thấy ở cả mối liên quan giữa gene PB1 ở virus cúm gia cầm với gene HA của virus gây dịch bệnh năm 1957 và 1968 và mối liên quan của aa lysine tại vị trí 627 trong PB2 với việc xâm nhiễm ở người của cả virus cúm gia cầm H5N1 và H7N7 (Hatta va cộng sự 2001 và Sunnarao và cộng sự 1993). Một dấu hiệu chuẩn khác của tính gây bệnh cao là sự xâm nhiễm mở rộng của virus đến các mô thiếu enzyme trypsin. Sự sao chép đa chu kì của virus cúm thường bị giới hạn bởi hệ thống hô hấp trên (xoang mũi,miệng ...) nơi mà trypsin được biểu hiện. Virus có tính gây bệnh cao của thường chứa một protein HA với 1 trình tự phân cắt đa base (theo em hiểu là chứa nhiều acid amin mang tình báe) được  nhận diện bởi nhiều proteasecó mặt khắp nơi trong cơ thể vật chủ như furin. Kết quả là virus có thể lan sang phổi và trong một số trường hợp là khắp cơ thể.

The only way for researchers to elucidate how the 1918 pandemic virus caused unparalleled pathogenesis in healthy adults is to reconstruct its genes and study their properties. The first clues to the pathogenicity of the 1918 virus were obtained when researchers inserted its HA and NA genes into the backbone of a less pathogenic virus (Kobasa et al., 2004). They found that the hybrid viruses spread more broadly and caused increased inflammation in the lungs of mice by releasing a storm of cytokines. However, it has not been clear whether other genes, such as the NS or polymerase genes, contributed to the lethality of the 1918 influenza virus. The only way to answer this burning question is to reconstruct the entire virus from oligonucleotide DNA. This is what Tumpey et al. (2005) have done in their seminal study. For the first time, an extinct virus—the influenza virus that caused the 1918 Spanish pandemic—has been resurrected.

Cách duy nhất để các nhà nghiên cứu làm sáng tỏ cách mà dịch bệnh virus cúm 1918 gây nên tính sinh bệnh chưa từng thấy đối với sức khỏe của người lớn là xây dựng lại bộ gene và nghiên cứu những đặc tính của nó. Manh mối đầu tiên của tính sinh bệnh của virus 1918 được thu thập khi các nhà nghiên cứu chèn gene HA và NA vào trong khung chính của virus có tính gây bệnh yếu (Kobasa va cộng sự 2004). Họ phát hiện virus lai này phát triển một cách mạnh mẽ và gậy nên sự tăng viêm nhiễm trong phổi của chuột bởi sự phóng thoát của "cơn bão" cytokines.Tuy nhiên, điều này vẫn chưa làm rõ được là có hay không các gene nào khác, như gene NS hay gene polymerase, góp phần vào tính gây chết của virus năm 1918. Cách để trả lời câu hỏi này là cần xây dựng lại toàn bộ gene virus từ oligonucleotide DNA. Đó là cách mà Tumbey và cộng sự đã làm (2005) trong một nghiên cứu có ảnh hưởng lớn lao của họ. Và lần đầu tiên một virus đã bị tiêu diệt (virus cúm gây nên dịch cùm Tây ban nha 1918) đã đuợc xây dựng lại.

Tumpey et al. (2005) used reverse genetics to reconstruct the 1918 pandemic virus in cultured cells and then infected mice with the virus to study its pathogenicity. They show that the reconstructed 1918 virus kills mice faster than any previously characterized influenza virus. Based on previous work (Kobasa et al., 2004), it is known that part of the pathogenicity of the 1918 virus lies in its HA and NA surface proteins. Tumpey et al. (2005) now demonstrate that another part of the pathogenicity of this lethal virus is due to its avian-like polymerase genes. Like other highly pathogenic influenza viruses, such as H5N1, the 1918 virus has a HA protein that is cleaved into an active form in the absence of trypsin. However, unlike any other HA proteins from highly pathogenic influenza viruses that have been characterized so far, the 1918 virus HA does not have a multibasic cleavage site that can be cleaved by furin and furin-like proteases. Instead, its own NA protein is involved in cleavage of HA by a new mechanism that is not yet understood. As a result, low pathogenic influenza viruses could potentially increase their virulence not only through mutations in their HA gene but also through mutations in or reassortment of their NA gene.

Tumbey và cộng sự(2005) đã sử dụng di truyền ngược để xây dựng lại virus cúm 1918 trong dịch tế bảo nuôi cấy và sau đó họ gây nhiễm vào chuột để nghiển cứu tính phát sinh bệnh. Họ xây dựng lại cấu trúc của virus 1918 và thấy răng nó làm chuột chết  nhanh hơn so với một số virus cúm được miêu tả trước đó. Dựa trên nhửng nghiên cứu trước đây, người ta biết được các thành phần gây bệnh của virus năm 1918 là protein bề mặt HA và NA. Hiện nay, Tumbey và cộng sự(2005) đã chứng minh một thành phần khác nữa của tính gây bệnh của con virus gây chết này là các gene polymerase tương tự ở gia cầm. Giống như tính gây bênh cao của virus cúm H5N1, virus cúm năm 1918 có protein HA được phân cắt thành dạng hoạt động khi thiếu vắng trypsin. Tuy nhiên, không giống như các protein HA khác xuất phát từ virus cúm có khả năng gây bệnh cao mà đặc điểm của chúng đã được mô tả từ lâu, protein HA của virus 1918 không có điểm phân cắt tại vị trí multibase (nhiều aa có tính bazơ) để có thể bị phân cắt bởi purin và proteaza tương tự purin. Thay vào đó protein HA của nó có liên quan trong sự phân cắt của HA bởi cơ chế mới mà chưa được biết đến. Kết quả là các virus cúm có tính gây bệnh thấp có thể tăng độc tính không chỉ thông qua những đột biến trong gene HA mà còn thông qua những đột biến trong gene NA hay sự tái sắp xếp trong gene NA.

The apparent similarity between the genesis of the 1918 Spanish influenza virus and the emerging avian H5N1 strain is of growing global concern. Both the H5N1 and 1918 viruses activate their HA proteins in a manner that is independent of trypsin, albeit through different strategies. Both are also highly pathogenic in mice. In the mouse model of Tumpey et al. (2005), the 1918 virus did not spread beyond the lungs, whereas many of the H5N1 viruses become systemic, spreading throughout the body even to the brain. There are reports of multiple aspects of neurological diseases in humans infected with the 1918 pandemic virus, raising the question of whether the mouse is an appropriate model for studying the Spanish influenza virus. The substantial number of human cases caused by the H5N1 strain of avian influenza virus over the past two years (118 reported cases and 61 deaths), some clusters of probable human-to-human transmission, and the similarity to 1918 pandemic influenza virus all suggest that the only remaining trait for H5N1 to acquire to become a pandemic virus is efficient human transmissibility. Now that the H5N1 strain is endemic in wild migratory birds, its potential for global spread is inevitable. The increased geographical range of migratory birds, which has recently been observed, only increases the chances of avian influenza virus acquiring the ten polymerase mutations, one or two HA mutations, and other unidentified mutations required for human-to-human transmission.

Điều tương đồng rõ ràng giữa nguồn gốc của dịch cúm Tây ban nha 1918 và sự xuất hiện của chủng virus cúm gia cầm hiện nay đã làm tăng thêm mối  bận tâm trên toán cầu. Cả chủng H5N1 và chủng virus năm 1918 có cùng phương thức hoạt động của protein HA độc lập với trypsin, mặc dù thông qua nhiều chiến lược khác nhau . Cả hai đề có tính gây bệnh cao ở chuột. Trong các thử nghiệm ở chuột của Tempey 2005, virus 1918 không lan được trên bề mặt phồi, ngược lại nhiều chủng virus H5N1xâm nhiễm thành hệ thống, lan rộng khắp cơ thể thậm chi lên não. Có nhiều báo cáo về bệnh thần kinh ở người do virus gây dịch bệnh năm 1918, từ đó đưa ra câu hỏi là chuột có phải là mô hình thích hợp để nghiên cứu virus cúm Tây ban nha hay không. Con số chắc chắn của các trường họp bị nhiễm virus cúm H5N1 trong hai năm trước là 118 trường hợp được báo cáo, trong đó 61 ca tử vong, một số trường hợp có khả năng truyền từ người sang người, và tương tự dịch virus cúm năm 1918 tất cả đều cho rằng đặc điểm còn lại duy nhất để virus H5N1 và có thể trở thành virus gây dịch là khả năng truyền bệnh hiệu quả ở con người.Hiện nay chủng virus H5N là bệnh địa phương trong các loài chim di trú hoang dã, và khả năng lan rộng của nó trên toàn cầu không thể tránh được. Sự tăng dần khoảng cách di cư của các loài chim di trú, điều này gần đây được ghi nhận, chỉ làm tăng thêm cơ hội để virus cúm gia cầm thu nhận những đột biến thuộc 10 ở polymerase, một hoặc hai đột biến ở protein HA và các đột biến khác chưa xác định khác cần thiết để virus lây nhiễm từ người sang người .

The construction of poliomyelitis virus from its basic building blocks (Cello et al., 2002) several years ago was controversial, but this work involved generating an existing organism. Tumpey et al. (2005) have resurrected an infectious agent that is currently extinct. We argue that reconstruction of the 1918 pandemic influenza virus is a risk worth pursuing as it promises the reward of learning how a pandemic virus comes into being and why it is so pathogenic. Researchers already have identified new sentinel sequences in the polymerase and HA genes that are implicated in adaptation of avian influenza viruses to humans. They have also discovered a new mechanism for HA cleavage by NA that may provide a target for drug development. However, we still have not learned enough from the 1918 virus to predict or prevent a future pandemic. The role of the NS gene in disarming the interferon-based defense system of its mammalian host remains unresolved yet is open to study in the mouse. Furthermore, the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus is not yet fully understood. The greater reward of understanding this fundamental question brings with it greater risks associated with generating mutant 1918 viruses and performing transmissibility experiments using animal models such as ferret, minipig, or primates. Although we believe that the potential rewards for understanding the molecular basis of the transmissibility of the 1918 virus outweigh the risks, we certainly should consider at which point the risks of such experiments become great enough to restrict them to biosafety level 4 (BSL-4) containment.

Việc xây dựng cấu trúc virus gây bệnh bại liệt từ các khối cấu trúc cơ bản của nó (Cello và cộng sụ 2002) nhiều năm trước đây bị bàn cãi rất nhiều,nhưng công việc này liên quan đến sự tạo ra của sinh vật hiện có .Tumpey và cộng sự(2005) đã làm hoạt động lại tác nhân xâm nhiễm mà hiện thời đả không còn tồn tại. Chúng ta tranh luận vì việc xây dựng lại cấu trúc của virus cúm 1918 là một việc làm mang tình rủi ro cao nhưng điều này hứa hẹn sẽ là cách tìm hiểu virus gây dịch cúm đến từ dâu và băng cách nào nó gây bệnh được. Các nhà nghiên cứu thực sự đã xác định những trình tự canh gác mới trong gene polymerase và gene HA làm cho virus có khả năng thích nghi khi lây nhiễm ở con người .Họ cũng khám phá ra cơ chế mới của sự phân cắt HA bởi NA điều này mang đến một mục tiêu cho sự phát triển thuốc chống virus .Tuy nhiên,chúng ta vẫn chưa tìm hiểu đầy đủ về virus cúm năm 1918 để tiên đoán hay ngăn chặn dịch cúm trong tương lai. Vai trò của gene NS trong việc làm giảm hiệu quả của hệ thống bảo vệ dựa trên interferon của động vật hữu nhũ vẫn chưa được giải quyết, nên đòi hỏi cần phải mở rộng nghiên cứu hơn nữa ở chuột. Hơn thế nữa,cơ sở phân tử của khả năng lan truyền bệnh của virus 1918 chưa được tìm nhiểu đầy đủ. Để hiểu được những câu hỏi cơ bản này sẽ cần có những rủi ro lớn hơn do phải tạo ra các thể đột biến của virus 1918 và thực hiện những cuộc thí nghiệm liên quan đến tính gây nhiễm sử dụng trên mô hình động vật như chồn mắt đỏ,minipig(heomini),hay động vật linh trưởng. Mặc dù chúng ta tin tưởng rằng những gì đạt được từ việc hiểu cơ sở phân tử của tính truyền bệnh của virus gây bệnh năm 1918 là có thể rất lớn, chúng ta vẫn cần xem xét, giới han những rủi ro trong các cuộc thí nghiệm này để hạn chế chúng ở mức độ an toàn cho phép và có thể kiểm soát được (mức độ an tiàn sinh học 4).
 
Nguyễn Phước Hùng said:
Xin lỗi bạn bảo nhé nhưng do mình khi nhận được Pm của anh Dũng bảo cứ dịch nên mình dịch thôi nếu bạn có dịch thì cũng cứ post lên diễn đàn đi đây là chúng ta trao đổi với nhau về anh văn mà có sao đâu.Vậy nhé bạn
? He he không thấy tui đã nói là tui chưa dịch à! Còn việc trao đổi thì tôi thích trao đổi những bài dịch từ sách hơn. Những tin nóng như vậy trao đổi nhiều lại hết nóng hổi đọc không sướng!
? Hùng dịch khá quá đúng là KHTN lắm nhân tài thật. Hi vọng bạn giữ được phong độ ổn định dạo này vào SHVN lúc nào trang nhất cũng đổi lại toàn bài made in SHVN nhìn đã mắt thật.
?Thui spam thế đủ rùi, à mà dạo này thấy mình anh Dũng sửa bài trong khi có cả 1 đội ngũ dịch đông đảo trông tội thật đấy kiếm thêm người sửa điiiiiiiiii anh Dũng ơiiiiiiiiiiiiiiiii.
 
Trong thế kỉ 20, ba loại virus cúm đã xuất hiện và gây nên những cơn đại ?dịch cúm chính là: virus cúm ?Tây Ban Nha năm 1918, virus cúm châu Á năm 1957,và virus cúm Hồng Kông năm 1968. Dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 đã giết chết khoảng 20 đến 50 triệu ngưòi trên toàn thế giới; năm 1957 và 1968 chỉ riêng ở Mỹ dịch cúm đã giết chết từ 0,5 đến 1 triệu ngưới. Virus gây dịch cúm ở người xuất hiện khi gene của virus cúm gia cầm, mà trước đó không thấy ở đa số virus cúm người, được tích hợp vào virus cúm người; theo đó cho phép chúng lan tỏa mạnh mẽ ?giữa người với người. Virus cúm có nhiều protein khác nhau tạo nên độc tính: các protein bề mặt hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA), phức hợp polymerase (bao gồm protein PB1,HA,và PA) và protein phi cấu trúc (nonstructural protein - NS). Virus cúm châu Á năm 1957 đã thu nạp thành công ?các gene PB1,HA và NA; còn ?virus cúm Hồng Kông năm 1968 đã tích hợp được ?các gene HA va PB1 từ virus cúm gia cầm thông qua quá trình tái sắp xếp gene. Trong suốt qua trình tái sắp xếp gene, việc phối trộn 8 mảnh gene của hai họ virus cúm khác nhau cho phép tạo ra một loại virus cúm mới. Những chủng virus này tăng cường ?khả năng lây nhiễm từ người sang người, một phần, nhờ ?thay đổi ái lực liên kết giữa protein HA của chúng với thụ thể nằm trên tế bào người mang ?acid ?sialic dạng α2,6.



Virus cúm A được phân loại thành các nhóm phụ (týp) dựa trên protein kháng nguyên HA và NA, trong đó protein HA được chia thành 16 lớp nhỏ ?H1 đến H16 và protein NA được phân thành ?9 lớp từ N1 đến N9. Trong số các loại virus cúm gia cầm lưu hành hiện thời, các nhóm ?được xem là có khả ?năng gây dịch cúm cao nhất bao gồm nhóm ?H2, H5,H7 và H9. Để gây ra dịch cúm, những virus cần có khả năng lây nhiễm từ người sang người. Ở đây, chúng ta xem xét mối đe dọa của chủng virus cúm gia cầm H5N1, đang xuất hiện như là một virus có khả năng gây dịch cúm, thông qua những hiểu biết mới về virus gây dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 từ hai nghiên cứu gần đây của Taubenberger và cộng sự (2005) và Tumpey và cộng sự năm 2005. Kết quả phân tích ?trình tự và cây phát sinh chủng loài của Taubenberger và cộng sự đã xác định rằng virus gây dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 không phải là dạng virus tái sắp xếp (như trường hợp của virus gây dịch cúm năm 1957 và 1968 ), mà thực sự chúng là một chủng virus hoàn toàn tương tự các dạng virus gia cầm nhưng đặc biệt chúng đã đột biến để thích nghi với con người. Điều này có nghĩa rằng các virus cúm gia cầm có khả năng gây bệnh cao đang lưu hành hiện thời hoàn toàn có thể tiến hóa thành virus gây dịch bênh ở người bằng cách thông qua sự tái sắp xếp gene hay thông qua những đột biến trực tiếp của gene (hình 1). Bằng cách sử dụng bộ gene virus gây dịch cúm năm 1918 được tái tạo lại, Tumpey và cộng sự (năm 2005) đã chứng minh rằng ở chuột thì cả gene polymerase và gene HA và NA đều chịu trách nhiệm cho độc tính cực độc của chủng virus này.
 
Hình 1: Chủng virus cúm gia cầm H5N1 có thể có khả năng gây ra dịch cúm ở người thông qua hai cơ chế. (a) Cơ chế đồng xâm nhiễm: virus cúm gia cầm H5N1 và virus cúm ở người cùng xâm nhiễm vào tế bào người, từ đó cho phép chúng tái sắp xếp của những gene tạo ra một dạng virus cúm gia cầm H5 mới và có thể lây nhiễm từ người sang người. (b) Cơ chế đột biến: virus cúm gia cầm có thể đột biến trực tiếp thành virus cúm H5N1 có khả năng lây nhiễm từ người sang người. Virus H5N1 đang lưu hành hiện thời được xem là chủng "mới" về mặt kháng nguyên, chúng có khả năng phát sinh bệnh ở mức cao  ở người và có thể lây nhiễm một cách có  hệ thống ở động vật. Chúng biểu hiện đặc tính phân cắt của protein hemagglutinin (HA) độc lập với trypsin và có sự mất đoạn trong gene phi cấu trúc, những đặc điểm này có liên quan đến khả năng  tăng cường khả năng phát sinh bệnh. Chỉ cần  một hoặc hai đột biến trong protein HA và 10 đột bíên trong phức hợp polymerase là có thể  tạo nên một chủng virus cúm gia cầm mới có khả năng gây ra cơn dịch cúm ở người.

Trong nghiên cứu của mình, Taubenberger và cộng sự đã lắp ráp  trình tự 8 mảnh gene của virus gây dịch cúm năm 1918 từ các mảnh RNA thu nhận trong các khối parafin và các mẫu mô đông lạnh của nhiều nạn nhân trong đại dịch năm 1918.  Họ đã thông báo trình tự toàn bộ bộ gene của virus này trên tờ Nature (Taubenberger và cộng sự 2005). Thật không mong đợi, trình tự protein polymerase (PA, PB1, PB2) của virus năm 1918 (mà sau đó chúng trở thành virus trên người) chỉ khác nhau khoảng 10 acid amine so với trình tự liên ứng của các virus cúm gia cầm hiện thời. Phần lớn hay tất cả 10 acid amine này đóng vai trò thiết yếu trong phức hợp polymerase, để đến phiên mình phức hợp polymerase có thể giúp virus cúm gia cầm đạt được "trình độ" lây nhiễm giữa người với người. Từ mẫu bệnh phẩm virus cúm gia cầm đã xâm nhiễm vào người, người ta nhận thấy bảy trong số mười gốc polymerase (dạng người) có nguồn gốc từ sự kết hợp giữa dạng chim và dạng người. Dưới áp lực chọn lọc để đạt được tốc  độ phát triển tối ưu ở người, các gene polymerase của virus cúm H5N1 hiện thời hoàn toàn có khả năng đột biến để mười gốc  này biến đổi thành "dạng người". Kết quả này giúp virus có khả năng lây nhiễm hiệu quả từ người sang người.

Sự xuất hiện của virus gây dịch cúm từ dạng tổ tiên gia cầm cũng liên quan đến việc thay đổi ái lực liện kết của protein HA từ acid sialic dạng α2,3 sialic acid (dạng chính trong ruột của gia cầm) sang acid sialic dạng  α2,6 (dạng chính trong hệ hô hấp của người). Protein HA của virus cúm gia cầm chứa gốc Gln226 (acid amin Glutamin ở vị trí 226) và Gly 228, hình thành nên một dạng hốc hẹp phù hợp để gắn thụ thể  acid sialic dạng α2,3 (Ha và cộng sự 2001).Trong khi đó chủng virus gây bệnh ở người chứa Leu226, Ser228, hình thành nên một dạng hốc rộng để thích hợp với acid sialic dạng  α2,6 (Shehel và Wiley,2000). Quan sát hình ảnh cấu trúc ở độ phân giải cao ?cho thấy ?prorein HA virus 1918 tái sắp xếp chứa Gln226 và Gly228 và mặc dù tạo nên hố gắn hẹp tương tự ở cúm gia cầm nhưng vẫn cho phép nó  gắn acid sialic dạng  α2,6 với ái lực cao (Gamblin và cộng sự 2004, Steven và cộng sự 2004). Cần nhấn mạnh rằng một mình  acid amin 190 cho phép xác định virus cúm 1918 gắn lên acid sialic dạng  α2,6 đối nghịch lại là virus cúm H5N1 chỉ ưu ái liên kết với acid sialic dạng  α2,3 (Gamblin và cộng sự 2004,Ha và cộng sự 2001,Stevens và cộng sự 2004). Trong thực tế, đột biến D190E (D thành E tại vị trí aa190) trong HA của virus 1918 sẽ khiến ´cho thụ thể của nó trở nên ưu ái acid sialic dạng  α2,3 (Glaser và cộng sự 2005). Ngược lại, chỉ  cần một đột biến điểm E190D trên HA của chủng H5N1có thể chuyển đổi đặc tính gắn thích hợp sang acid sialic dạng α2,6 đó chính là điều cần có để chúng tiến hóa thành một chủng có khả năng gây nên dịch cúm.
 

Facebook

Top