Một số marker phân tử của tế bào ung thư tử cung?

langxom

Junior Member
lần đầu tiên lên diễn đàn rất mong lam quen với các bạn.
Nhân dịp này cho mình hỏi một số marker phân tử của tế bào ung thư tử cung ?:???:
 
[Đánh dấu phân tử của bệnh ung thư cổ tử cung]

Các bộ gen của virus papilloma con người từ một nhóm nguy cơ cao (HPV loại 16 và 18) đã được phát hiện tại 90% các khối u cổ tử cung, và trong một số trường hợp, trong các mô bình thường lân cận.
The presence of viral DNA is the main molecular marker of this neoplasia.​
Sự hiện diện của DNA của virus là marker phân tử chính của neoplasia này.
HPV genome may persist in the tumors as episomal and integrative forms at early and late stages of tumor progression.​
HPV bộ gen có thể tồn tại các khối u như các hình thức episomal và tích hợp ở giai đoạn đầu và cuối của khối u tiến triển.
The status of viral DNA and the pattern of its expression are similar in all cells of this tumor cell population and seem to be a marker of tumor cell monoclonality.​
Trạng thái của DNA của virus và mẫu của biểu hiện của nó cũng tương tự như trong tất cả các tế bào của dân số tế bào ung thư và có vẻ như là một điểm đánh dấu của monoclonality tế bào ung thư.
Antibodies to the products of viral oncogenes E6 and E7 were found only in 35% of the patients with tumor where HPV genome is present.​
Kháng thể cho các sản phẩm của oncogenes virus E6 và E7 đã được tìm thấy chỉ trong 35% số bệnh nhân có khối u, nơi bộ gen HPV là hiện tại.
Thus, this criteria cannot be used for diagnostic and prognostic purposes.​
Vì vậy, các tiêu chí này không thể được sử dụng cho mục đích chẩn đoán và prognostic.
On chromosome 6 in the cervical tumors, the specific marker of heterozygocity on loci 6p21.3 was found.​
Trên nhiễm sắc thể 6 trong khối u cổ tử cung, các điểm đánh dấu cụ thể của heterozygocity ngày loci 6p21.3 đã được tìm thấy.
The marker appears at the precancer stage and may be regarded as a marker of tumor monoclonality.​
Đánh dấu xuất hiện ở giai đoạn precancer và có thể được coi là một điểm đánh dấu của monoclonality ung thư.
Heterozygocity loss in the specific locus in the region 6q16-21 correlates with tumor progression and suggests that there are potential tumor-suppressor genes in this region of chromosome 6.​
Heterozygocity mất trong locus cụ thể tại khu vực 6q16-21 tương quan với sự phát triển khối u và cho thấy rằng có tiềm năng khối u-gen suppressor tại vùng này của nhiễm sắc thể 6.
A group of HPV positive tumors with a hypermethylator phenotype is described.​
Một nhóm các khối u HPV dương tính với một kiểu hình hypermethylator được mô tả.
Các khối u được đặc trưng bởi sự methyl hóa đồng thời và bất hoạt của nhiều gen, bao gồm các khối u gen suppressor.
 
Xin chào bạn. Mình cũng đang làm đề tài về ung thư cổ tử cung. Đề tài của mình là khảo sát mức độ methyl hóa của các gen để làm biomarker cho bệnh ung thư cổ tử cung. Hiện tượng methyl hóa bất thường của một số gen đặc biệt cũng là một biomarker hữu hiệu.
Có một câu hơi ngoài lề xíu đó là chủ đề này thuộc sinh học phân tử mà bạn lại cho vào phần miễn dịch nên chắc sẽ có ít câuu trả lời. hjhj
 
Biomarker: Dấu ấn sinh học và giải pháp cho chẩn đoán, trị liệu tương lai


Định nghĩa và nhu cầu của biomarker:
Biomarker hay “dấu ấn sinh học” là những phân tử biểu hiện một dữ kiện sinh học. Biomarker có thể đơn thuần là hóa chất, như glucose là dấu ấn của bệnh tiểu đường, hoặc phân tử protein như các kháng thể (antibody) là dấu ấn của bệnh nhiễm trùng, và gene hay DNA marker là dấu ấn cho các bệnh liên quan đến di truyền. Với phát triển của những kỹ thuật tân sinh học có khả năng nghiên cứu nhiều phân tử trên cùng một mẫu phẩm như microarray, proteonomics, ngày nay biomarker thường là một nhóm gene hay protein của dữ kiện sinh học.
Về bệnh lý, khác với các yếu tố bệnh (pathogen agent) được mô tả dưới dạng thức phân tử như gene hay vi khuẩn là những “nguyên nhân” gây bệnh, biomarker chỉ là “biểu hiệu” (symbol) của bệnh. Những biểu hiện này bao gồm tất cả mọi thay đổi của tế bào có liên quan đến bệnh lý. Như vậy, biomarker bao gồm những phân tử gây bệnh và những phân tử được tạo ra sau khi bệnh phát triển.
Biomarker còn được gọi là “chữ ký” (signature) của một hiện tượng sinh học, những nghiên cứu gần đây đã chứng minh tính hữu dụng của biomarker cho nhiều bộ môn sinh học từ nghiên cứu đến ứng dụng. Các nhà nghiên cứu biomarker tin tưởng rằng chữ ký sinh học chứa đựng những bí ẩn về bệnh lý, cho nên việc truy tìm chữ ký sinh học sẽ giúp đạt được những kết quả có tầm ứng dụng hữu hiệu và lớn lao trong y học. Những ứng dụng này gồm các phương pháp chẩn đoán chính xác cho các bệnh phức tạp liên hệ đến nhiều gene (ung thư, tiểu đường, tim mạch, thần kinh...), hoặc các bệnh miễn nhiễm, di truyền, nhiễm trùng hay bệnh do yếu tố môi trường. Biomarker cũng có nhiều kỳ vọng trong ứng dụng đo lường hiệu ứng của thuốc.

Chúng ta thường biết đến nhiều khám phá của gene và bệnh lý, nhưng trên thực tế việc ứng dụng của các gene này cho chẩn đoán cũng như trị liệu rất ít ỏi và giới hạn. Trên diễn đàn SHVN, giới hạn sử dụng các gene trong bệnh lý được đề cập từ bài viết của TS Nguyễn Văn Tuấn (số ngày 14/08/2006). Giới hạn của việc dùng gene trong chẩn đoán có thể được tóm lược như TS Tuấn đã viết: ”Ngoại trừ vài bệnh do di truyền gây ra mà gen đóng một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, phần lớn các bệnh mãn tính như đái đường, ung thư, bệnh tim, tai biến, loãng xương, v.v… thì gen không đóng một vai trò quan trọng như nhiều người tưởng. Việc chẩn đoán bằng gen cho các bệnh này do đó chưa thể đem lại lợi ích cho người bệnh.” Có hai lý do chính về giới hạn này. Thứ nhất, phần lớn các gene liên hệ đến di truyền có tần số (frequency) rất thấp trong quần thể đa dạng sinh học; thứ hai, các bệnh đều có sự tham gia của một phức hệ gene, mà phần lớn chưa biết tới, chứ không phải từ một gene.

Vì những lý do trên, biomarker đã là một trong những nghiên cứu trọng yếu của tân sinh học trong những năm qua, và đã có những kết quả cho thấy tầm quan trọng của biomarker trong việc mang lại ứng dụng của gene cho chẩn đoán bệnh lý cũng như rất nhiều khía cạnh y học, khoa học khác. Những ứng dụng chẩn đoán của biomarker phác họa dưới đây cho thấy tương quan lớn lao của biomarker trong rất nhiều ngành của bộ môn sinh học. Thực khó có thể trình bày mọi khía cạnh của biomarker trong giới hạn bài viết nàỵ

biomarker.jpg

Mô hình ứng dụng chẩn đoán của biomarker trong rất nhiều ngành sinh học.
Phương pháp nghiên cứu biomarker:
Như đã nêu trên, biomarker bao gồm rất nhiều dạng, từ hóa chất cho đến gene và protein. Các phương pháp truy tìm biomarker chủ yếu dò tìm các phân tử protein, vì protein là sản phẩm cuối cùng của gene và tác động trực tiếp đến các hiện tượng sinh học. Lý do quan trọng hơn nữa là protein là thành phần sinh học phong phú nhất của tế bào so với mRNA hay xa hơn nữa là gene. Một gene có thể có nhiều bản sao mRNA và chu trình dịch mã (translation) và biến đổi sau dịch mã (post translational modification) của những bản sao thường tạo ra nhiều protein hơn số bản sao mRNA.
Theo ước lượng hiện nay, có khoảng từ 300.000 đến 500.000 protein từ số lượng khoảng 30.000 gene của bộ gene người. Sự phong phú về dạng thức và số lượng protein này sẽ là những dấu ấn làm nổi bật lên sự khác biệt về hiện tượng sinh học của tế bào khi có thay đổi. Một số nhóm nghiên cứu dùng các dữ kiện biểu hiện gene (gene expression profile) làm biomarker, hoặc kết hợp protein và RNA, DNA để có độ chính xác cao hơn, nhưng đương nhiên cũng sẽ phức tạp hơn. Gần đây, hiện tượng methyl hóa DNA và RNAi cũng là đối tượng mới của nghiên cứu biomarker vì vai trò quan trọng của chúng trong việc điều hành chức năng gene liên hệ đến bệnh lý.
Có thể nói về nguyên tắc, tìm kiếm biomarker đơn giản hơn nhiều so với việc truy tìm các gene bệnh lý. Khác với các nghiên cứu gene và bệnh lý, biomarker không đòi hỏi tìm hiểu cơ chế thường rất phức tạp của các mô hình bệnh. Theo định nghĩa, biomarker là tất cả những thay đổi được tế bào biểu hiện từ một trạng thái sinh học này so với trạng thái sinh học khác. Nói về bệnh tật, thì biomarker là tất cả những protein thay đổi từ trạng thái bình thường đến trạng thái bệnh lý. Cho nên, phương pháp chính xác định biomarker dựa trên hai bước kỹ thuật là: ly trích protein và so sánh sự thay đổi protein ở các mẫu phẩm.
Về thực dụng, việc tìm kiếm biomarker qua một số giai đoạn và có những khó khăn chưa được giải quyết vì bản chất còn mới mẻ của môn khoa học này. Các giai đoạn chính gồm:
- Tinh lọc protein của các mẫu phẩm: Nhiều nghiên cứu biomarker cần tinh lọc các mẫu phẩm để làm giàu (enrich) nồng độ protein liên hệ đến biomarker. Việc tinh lọc nhằm mục đích loại bỏ các protein có nồng độ cao và thường không có vai trò quan trọng về bệnh lý như serum albumin ở máu, các protein tạo thình của tế bào như actin, tubulin. Việc thanh lọc protein có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp sinh hóa như sắc ký, hoặc dùng kháng thể đơn dòng để loại những protein. Việc làm giàu protein có tầm quan trọng về kỹ thuật, nghiên cứu từ các tiến trình sinh học của tế bào và về bệnh lý cho thấy các protein có vai trò chức năng (functional proteins) thường biểu hiện ở nồng độ rất thấp, nM so với mM, của những protein cấu trúc (structural proteins) hay vận chuyển (carier proteins).
- Các phương pháp ly trích và phân tích protein: Có nhiều phương pháp ly trích protein được áp dụng để khởi công truy tìm biomarker. Các phương pháp này đều nhằm phân lập các protein sai biệt giữa hai trường hợp sinh học. Sắc ký cột (chromatography column), và điện di protein hai chiều (2 D protein gel electrophoresis) là hai phương pháp thông dụng. Phương pháp sắc ký cột loại các ion axit hay kiềm để ly trích các protein dựa theo đặc tính axit và kiềm; hoặc dựa vào độ ưa nước (hydrophyllic) hay kỵ nước (hydrophobic). Phương pháp điện di protein hai chiều có thể giúp so sánh sự khác biệt protein dựa trên trọng lượng phân tử (molecular weight) và điện tích (charges) của các protein. Cả hai phương pháp sắc ký cột và điện di đều có trở ngại là số lượng protein được phân tích rất giới hạn. Điện di hai chiều chỉ có thể phân tích được khoảng từ 2.000 đến 10.000 protein trên một điện di đồ; chúng ta biết đó là một con số rất nhỏ so với tổng số protein có thể từ 300.000 đến 500.000 phân tử trong tế bào.
Trong các nghiên cứu hậu genome, ngành proteomics cộng với kỹ thuật khối phổ (mass spectrometry) đã tạo những bước tiến đột phá cho bộ môn nghiên cứu biomarker. Kỹ thuật này còn được gọi là Mass-spect /Proteonomic-based Approach. Trong kỹ thuật này, protein được ion hóa để tách ra khỏi các phức hợp mẫu phẩm, và sau đó các phân tử protein sẽ được phá tan thành các mảnh nhỏ và trải trên một biểu đồ gồm những đoạn peptide xếp theo tỷ số trọng lượng và điện tích. Các protein trên biểu đồ được so sánh với dữ kiện protein đã được thiết lập từ proteomics và từ đó loại (type) và cấu trúc (structure) của protein sẽ được xác định chính xác. Việc so sánh biểu đồ của protein từ mẫu bệnh lý và protein từ mẫu không mang bệnh sẽ cần một hệ thống điện toán chuyên trách (như Correlogic Systems, Inc. được dùng ở NIH) để nhận diện một số protein có khả năng là biomarker của bệnh. Các mẫu phẩm có thể là máu, tế bào, mô (tissues), hoặc dịch bài tiết từ các tuyến. Với khả năng của máy khối phổ hiện nay, các thí nghiệm biomarker có thể xác định hàng ngàn protein từ một lượng nhỏ mẫu như một giọt máu. Việc xác định giá trị của các biomarker này se đòi hỏi một chương trình nghiên cứu lâm sàng và thống kê qui mô.
Những thành quả của nghiên cứu biomarker:
Vì những giá trị khoa học của biomarker, việc nghiên cứu đề tài này đã được triển khai ở nhiều trung tâm nghiên cứu sinh học và y khoa ở nhiều quốc gia. Về kỹ nghệ, những hãng chuyên về chẩn đoán như Roche, Chiron, Abbott cũng có những phương hướng rộng lớn đi về nghiên cứu biomarker; ngoài ra các hãng công nghệ sinh học chuyên về biomarker như Ciphergene Biosystem, Pathway Diagnostics, Thirdwave, Digene đang trên đà phát triển. Đặc biệt với những nhóm đại kỹ nghệ dược khoa như Pfizer, Novartis, Bristol Meyers, biomarker đang được sử dụng chung với các thí nghiệm thiết yếu như độc tính (toxicology), dược tính (pharmacology) trong qui trình thẩm định giá trị lâm sàng của dược phẩm.
Từ các công trình nghiên cứu biomarker ở nhiều trung tâm nghiên cứu, đã có những thành quả hứa hẹn những ứng dụng rất tốt đẹp của biomarker cho việc chẩn đoán bệnh và trị liệụ. Việc ứng dụng biomarker để hoàn chỉnh hoặc thay thế các thử nghiệm thường quy sẽ chỉ còn là vấn đề thời gian. Những biomarker này nhằm giúp tiên đoán sớm và chính xác các trường hợp bệnh lý từ ung thư đến tim mạch và biến dưỡng; biomarker còn có giá trị tiên đoán hiệu ứng của thuốc để giúp các chuyên gia y tế lấy quyết định đúng đắn nhất cho việc điều trị bệnh nhân. Đi xa hơn nữa, biomarker có tiềm năng trong ứng dụng liệu pháp trị liệu cá nhân (personalized medicine).
Hiện có rất nhiều biomarker được tìm thấy từ chương trình nghiên cứu ở các trung tâm cũng như các hãng dược phẩm trên thế giới. Kết quả từ Viện nghiên cứu Y tế Hoa Kỳ (NIH) đã thu thập được 14 protein có khả năng dùng làm biomarker cho bệnh ung thư vú (breast cancer) từ các phân tích khối phổ với mẫu sữa lấy từ vú bệnh nhân. Trong các nhóm được thử nghiệm, độ chính xác của các biomarker này rất cao so với việc dùng các gene BRCA (BRCA là gene của bệnh ung thư vú di truyền được tìm thấy trong phả hệ ung thu vú; tuy nhiên gen này chỉ có tỉ lệ thấp từ 2-5% của bệnh này khi dùng chẩn đoán ở quần chúng); một số protein biomarker khác cũng đã được khám phá từ nghiên cứu các bệnh ung thư tiền liệt tuyến (prostate), ung thư phổi (lung), ung thư bàng quang (bladder), và ung thư buồng trứng (ovarian); về tim mạch đã có một số biomarker protein được đề cử là liên hệ đến bệnh nghẽn động mạch (arterosclerosis). Như nhiều kết qủa từ những trung tâm nghiên cứu khác, các biomarker này của NIH được khám phá từ một số mẫu thử giới hạn, nên còn là đối tượng cho các thử nghiệm thống kê và lâm sàng rộng lớn để thẩm định mức tương quan (frequency) trong quần chúng.
Những vấn đề cần hoàn chỉnh để ứng dụng biomarker
Như chúng ta đã biết, biomarker là tập thể của một số gene hay protein tiêu biểu cho một trạng thái thay đổi sinh học. Như đã nêu trên, nền tảng của nghiên cứu Biomarker dựa trên các protein, vì thế vai trò của nghiên cứu proteomics là thiết yếu. Tuy nhiên số lượng lớn lao (dự đoán khoảng từ 300.000 đến 500.000 protein), và đặc biệt là bản chất phức tạp của protein là một trở ngại lớn cho các nghiên cứu biomarker. Ý thức được những trở ngại này và tầm quan trọng của biomarker, Viện Nghiên cứu Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đã lập một chương trình với ngân quỹ khoảng trên 100 triệu dollar đặc trách giải quyết các vấn đề và đẩy mạnh tiến bộ của proteomics. Mục đích của chương trình này là: Thiết lập và tài trợ mạng lưới liên kết những phòng thí nghiệm trên thế giới nghiên cứu về proteomics; Đồng bộ hóa và hoàn chỉnh các kỹ thuật và phương pháp của proteomics cho mạng lưới nghiên cứu này. Việc đồng bộ hóa rất quan trọng về phương diện kỹ thuật vì trên thực tế, thường có những khác biệt về số lượng các biomarker thu nhận được từ những phòng thí nghiệm khác nhau dù cho cùng một loại bệnh. Thu thập từ các tài liệu nghiên cứu, hiện có khỏang gần 1.500 biomarker proteins liên hệ đến ung thư và đương nhiên là việc tiêu chẩn hóa các protein này thật cần thiết để chọn lọc những protein có gía trị ứng dụng. Những yếu tố kỹ thuật bao gồm thuốc thử, các kháng thể, peptide; quản lý mẫu phẩm, và đặc biệt là phương pháp ly trích và phân tích các protein. Việc liên kết mạng lưới các phòng thí nghiệm nhằm tiến đến tạo dựng một kho dữ kiện (consortium) biomarker cho các loại bệnh lý và các đề tài sinh học.
Các nhà nghiên cứu tiên liệu rằng kho dữ kiện biomarker sẽ đóng vai trò trọng yếu trong chẩn đoán và điều trị bệnh trong một tương lai gần. Quan trọng hơn nữa, họ cũng tin tưởng rằng khi kết hợp các ngành nghiên cứu gồm tin sinh học (bioinformatics), genomics, y học thực chứng (evidence based medicine), biomaker sẽ giúp tạo được những mô hình phân tử tế bào về bệnh lý có khả năng khảo sát được bằng những thí nghiệm cụ thể từ các biomarker proteins. Và đây chính là đường hướng biomarker có khả năng đưa đến việc xác định các gene có vai trò chủ yếu liên hệ đến bệnh lý phức tạp do nhiều gene, thay vì chỉ được coi như những biểu hiện. Từ đó, vai trò của gene cho chẩn đoán và trị liệu sẽ được khẳng định rõ ràng như cộng đồng y học và xã hội đã luôn mong đợi.
Về ứng dụng, có thể nói gía trị của biomarker trong chẩn đoán và trị liệu đã được xác định trên bình diện khoa học. Tuy nhiên thực tế sẽ đòi hỏi những thử nghiệm lâm sàng chi tiết và cũng có thể dài hạn, trước khi triển khai thành sản phẩm có gía trị trong cộng đồng xã hội. Ngòai ra, để sử dụng hữu hiệu những biomarker sẽ cần huấn luyện có hệ thống các thông tin khoa học về biomarker đến các giới chưc y tế gồm bác sĩ và các chuyên viên thử nghiệm.
Khả năng nghiên cứu và lợi ích ứng dụng biomarker ở Việt Nam:
Trong các nghiên cứu tân sinh học, biomarker có tính khả thi và ứng dụng rất cao trong môi trường nghiên cứu ở Việt Nam hiện nay. Tính khả thi cao vì như đã nói ở trên, biomarker không đòi hỏi các bước nghiên cứu nhiều thử thách như trong truy tìm gene liên hệ đến bệnh lý, hay như việc tạo những sản phẩm protein trị liệu, vaccine thường đòi hỏi kỹ thuật cao, công phu và tốn kém. Trang bị chính của nghiên cứu biomarker là máy khối phổ (mass spectrometry) cộng với khả năng sử dụng những chương trình điện toán về proteonomics. Đương nhiên, cả hai kỹ thuật này cần được đảm trách bởi các chuyên viên. Ngoài ra, cũng như những khoa học khác, người đảm trách chương trình là những khoa học gia có khả năng suy luận cao về các chủ đề sinh học để phân tích dữ kiện thu được từ nghiên cứu biomarker.
Thật phấn khởi vì hiện đã có nghiên cứu biomarker ở Việt Nam. Trên thực tế, Việt Nam có những lợi điểm so với các trung tâm nghiên cứu ở các nước tân tiến. Những lợi điểm này bao gồm số lượng mẫu phẩm dồi dào và cho nhiều loại bệnh; đây là những yếu tố cần thiết cho thống kê để thu đựơc những biomarker có độ chính xác cao qua việc xác định cũng như loại trừ các protein trong nhóm biomarker. Ngoài ra, Việt Nam cũng dồi dào dữ kiện lâm sàng có vai trò quan trọng trong việc đánh giá khả năng ứng dụng các biomarker trong trị liệu. Nhưng điểm quan yếu nhất là giá trị đặc thù của biomarker liên hệ đến chủng tộc; có nhiều dữ kiện lâm sàng cũng như kinh nghiệm dân gian cho biết tần số cao của những bệnh xảy ra ở người Việt khi so sánh với các chủng tộc khác. Việc xác định các “dấu ấn” sinh học của chủng tộc Việt Nam hứa hẹn cac ứng dụng thiết thực mang lại những dịch vụ y tế hữu hiệu, có phẩm chất cao cho quần chu’ng. Các dấu ấn này cũng sẽ là chủ đề quan trọng cho những nghiên cứu y học từ nguyên do bệnh lý cho đến tác động môi trường, cũng như dược học trong việc tìm kiếm hay thẩm định tính trị liệu của các dược phẩm ở Việt Nam.
Thái Sơn NDT - Tokyo Jan. 02, 2007
 
  • http://www.plasmaproteome.org/plasmaframes.htm
  • http://www.biomedcentral.com/1471-2105/4/24/comments
  • http://www.nature.com/nbt/journal/v23/n3/full/nbt0305-297.html
  • http://mediwire.skyscape.com/main/Default.aspx?P=Content&ArticleID=177967
  • www.sarec.gov.vn/docfile/Danh_muc7909.doc
  • http://pubs.acs.org/cen/coverstory/8130/8130drugdiscovery2.html
 
Ung thư vú (phần I: Đại cương..)


080905232102-864-332.jpg
Tự khám vú hàng ngày để phát hiện ung thư

Ung thư vú là một sự tăng sản ác tính của các tế bào biểu mô tại ống dẫn sữa hay tiểu thùy vú.
Trong năm 2004, khoảng 216.000 trường hợp ung thư vú xâm lấn và 40.000 ca tử vong xảy ra tại Hoa Kỳ. Biểu mô ác tính của vú là nguyên nhân phổ biến nhất gây ung thư ở phụ nữ (chưa bao gồm ung thư da), chiếm khoảng một phần ba của tất cả các bệnh ung thư ở phụ nữ. Nhờ kết quả của việc cải thiện điều trị và phát hiện sớm, tử vong từ bệnh ung thư vú đã bắt đầu vào giảm đáng kể tại Hoa Kỳ. Chương này sẽ không xem xét bệnh lý ác tính hiếm gặp của vú, chẳng hạn như sarcomas (ung thư mô liên kết) và lymphomas (u lympho bào), nhưng sẽ tập trung vào ung thư biểu mô. Ung thư vú ở người là một bệnh theo dòng; một tế bào đơn biến đổi - sản phẩm của một loạt các đột biến soma hoặc đột biến tế bào gốc - cuối cùng là có khả năng ác tính. Vì vậy, ung thư vú có thể tồn tại trong thời gian dài như là một bệnh không xâm lấn hoặc một bệnh có xâm lấn nhưng không di căn. Lâm sàng phân chia rất khác nhau do các dữ kiện này.

XEM XÉT DI TRUYỀN HỌC

Không quá 10% ung thư vú ở người có liên quan trực tiếp đến đột biến tế bào gốc. Một vài gen có liên quan tới các trường hợp mang tính gia đình. Hội chứng Li-Fraumeni mang đặc trưng của đột biến di truyền tại gen áp chế khối u p53, dẫn đến một tỷ lệ gia tăng của bệnh ung thư vú, sarcoma xương, và các biểu hiện ác tính khác. Đột biến di truyền tại gen PTEN cũng đã được báo cáo.

Một gen áp chế khối u khác, BRCA-1, đã được xác định tại vị trí 17q21 của gen trên nhiễm sắc thể; gen này giải mã protein ngón tay kẽm, và do đó sản phẩm gen có chức năng như một yếu tố chuyển mã. Gen này xuất hiện tham gia vào việc sửa chữa gen. Phụ nữ di truyền alen đột biến của gen này từ cha hoặc mẹ sẽ có tối thiểu 60% đến 80% xác suất mắc ung thư vú và có khoảng 33% xác suất mắc ung thư buồng trứng. Nguy cơ cao hơn ở những phụ nữ sinh sau 1940, được cho là do ảnh hưởng của yếu tố hóc-môn. Nam giới mang alen di truyền của gen này có tỷ lệ gia tăng của ung thư tiền liệt tuyến và ung thư vú. Gen thứ tư, được gọi là BRCA-2, nằm tại vị trí nhiễm sắc thể 13q12, cũng có liên quan đến tỷ lệ gia tăng ung thư vú ở nam giới và nữ giới.
BRCA-1 và BRCA-2 hiện nay có thể xác nhận dễ dàng và phát hiện ra đột biến tế bào gốc; cần có sự tư vấn thích hợp đối với những bệnh nhân đột biến này. Tất cả phụ nữ có tiền sử gia đình bị ung thư vú nên tiến hành chương trình tầm soát di truyền bất cứ khi nào có thể, đặc biệt ở phụ nữ là hậu duệ dân tộc Do Thái Ashkenazi là những người có nhiều khả năng bị đột biến gen BRCA-1 đặc trưng (xóa adenine và guanine tại vị trí 185).
Vai trò của các gen này trong ung thư vú thể di truyền thậm chí còn quan trọng hơn trong ung thư vú thể nguyên phát. Đột biến gen p53 hiện chiếm xấp xỉ 40% ung thư vú ở người như là khiếm khuyết mắc phải. Đột biến mắc phải ở gen PTEN xảy ra khoảng 10% trong tổng số trường hợp. Đột biến BRCA-1 trong ung thư vú nguyên phát chưa được tổng kết. Tuy nhiên, việc giảm xuất hiện BRCA-1 mRNA (có thể xuất hiện qua methyl hóa gen) và vị trí tế bào bất thường của gen BRCA-1 được phát hiện trong một vài trường hợp ung thư vú. Mất tính dị hợp tử của BRCA-1 và BRCA-2 cho thấy rằng hoạt động áp chế khối u có thể bị mất tác dụng trong các trường hợp ung thư vú nguyên phát ở người. Cuối cùng, gia tăng sự chi phối của một gen gây ung thư đóng một vai trò trong khoảng một phần tư các trường hợp ung thư vú. Các sản phẩm của gen này, một thành phần của thụ thể tăng trưởng biểu bì liên họ, gọi tên là erbB2 (HER-2, neu) và xuất hiện quá mức trong ung thư vú do sự quá sản gen; sự xuất hiện quá mức này có thể gây ra sự biến đổi biểu mô vú ở người.

DỊCH TỄ HỌC

Ung thư vú là một bệnh phụ thuộc hóc-môn. Phụ nữ không có buồng trứng hoạt động mà không bao giờ điều trị bằng liệu pháp thay thế estrogen sẽ không mắc ung thư vú. Tỷ lệ giữa phụ nữ và nam giới là khoảng 150:1. Đối với hầu hết các biểu mô ác tính, biểu đồ tần xuất mắc bệnh theo tuổi thể hiện một đường thẳng một thành phần tăng hàng năm. Một biểu đồ ung thư vú tương tự thể hiện hai thành phần: một đường thẳng tăng theo tuổi nhưng giảm xuống theo đường dốc khi bắt đầu ở tuổi mãn kinh. Có ba thời điểm trong cuộc đời người phụ nữ có tác động nhiều đến tần xuất ung thư vú là khi bắt đầu có kinh nguyệt, giai đoạn đầu của thai kỳ, và tuổi mãn kinh. Phụ nữ bắt đầu có kinh nguyệt ở tuổi 16 chỉ có khoảng 50 tới 60% nguy cơ ung thư vú so với phụ nữ bắt đầu có kinh ở tuổi 12; tỷ lệ nguy cơ thấp này tiếp tục trong suốt cuộc đời. Tương tự như vậy, mãn kinh xảy ra 10 năm trước tuổi mãn kinh trung bình (52 tuổi), dù tự mãn kinh tự nhiên hay do phẫu thuật, làm giảm nguy cơ ung thư vú khoảng 35%. Phụ nữ có thai kỳ đầu tiên vào tuổi 18 chỉ có 30-40% nguy cơ ung thư vú so với phụ nữ chưa sinh đẻ. Do đó, chiều dài của đời sống kinh nguyệt, đặc biệt là khoảng thời gian trước thai kỳ đầu tiên chiếm một phần đáng kể trong tổng nguy cơ ung thư vú. Ba yếu tố này (tuổi bắt đầu có kinh nguyệt, tuổi khi bắt đầu thai kỳ đầu tiên, và tuổi mãn kinh) có thể dao động từ 70-80% trong tần xuất ung thư vú khác nhau ở các nước. Một phân tích sâu cho thấy thời gian chăm sóc bà mẹ liên quan với việc giảm đáng kể nguy cơ hoặc độc lập hoặc là phối hợp vối yếu tố tuổi khi bắt đầu thai kỳ đầu tiên.

Tần xuất mắc bệnh dao động trên thế giới chứng tỏ một vài đầu mối quan trọng liên quan đến gây ung thư do hóc-môn. Một phụ nữ sống ở tuổi 80 tại Bắc Mỹ sẽ có xác suất 1 phần 9 bị mắc ung thư vú. Phụ nữ Á châu có nguy cơ mắc bệnh dao động từ 1/5 đến 1/10 so với phụ nữ Bắc Mỹ và Tây Âu. Phụ nữ Á châu có nồng độ hóc-môn estrogen và progesterone thấp hơn nhiều. Những sự khác biệt này không thể giải thích được về mặt di truyền bởi vì phụ nữ Á châu sống trong một môi trường Tây phương có nồng độ hóc-môn giới tính và nguy cơ mắc bệnh giống hệt với phụ nữ Tây phương. Những phụ nữ di dân này và con gái họ cũng có sự khác biệt đáng kể về chiều cao và cân nặng so với phụ nữ Á châu sống ở châu Á; chiều cao và cân nặng là những yếu tố quan trọng điều tiết tuổi bắt đầu có kinh nguyệt và có ảnh hưởng đáng kể trên nồng độ estrogen trong huyết tương.
Vai trò ăn kiêng trong nguyên nhân gây ung thư vú vẫn còn tranh cãi. Trong khi có những mối liên quan giữa tổng calo và sử dụng chất béo và nguy cơ mắc ung thư vú, thì vai trò của chất béo trong ăn kiêng vẫn chưa được chứng minh. Sử dụng calo nhiều góp phần vào nguy cơ mắc ung thư vú bằng nhiều cách: bắt đầu có kinh nguyệt sớm, chậm mãn kinh, và tăng nồng độ estrogen sau mãn kinh biểu hiện bằng tăng hoạt động hóa vòng thơm tại các mô mỡ. Sử dụng rượu vừa phải cũng tăng nguy cơ mắc bệnh nhưng chưa rõ cơ chế. Đề nghị bỏ rượu phải cân nhắc với các áp lực xã hội khác và tác dụng bảo vệ tim nhờ uống rượu vừa phải.
Hiểu được vai trò tiềm ẩn của hóc-môn ngoại sinh trong ung thư vú là cực lỳ quan trọng bởi vì hàng triệu phụ nữ Mỹ thường xuyên sử dụng thuốc ngừa thai đường uống và liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT). Các phân tích đáng tin cậy nhất về sử dụng thuốc ngừa thai đường uống cho rằng thuốc ít gây ra ung thư nếu có bất cứ nguy cơ ưng thư vú nào. Ngược lại, uống thuốc ngừa thai đường uống có tác động đáng kể chống lại u biểu mô buồng trứng và ung thư tử cung. Trái ngược hơn là những dữ liệu xung quanh liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT) ở phụ nữ mãn kinh. Dữ kiện từ cuộc thử nghiệm của tổ chức Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ (Women’s Health Initiative - WHI) cho thấy rằng estrogen ngựa tiếp hợp cộng với progestin tăng nguy cơ ung thư vú và hậu quả tim mạch, giảm gãy xương và ung thư trực tràng ruột. Thậm chí còn có kết quả âm tính đối với liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT). Một thử nghiệm WHI song song với hơn 12.000 phụ nữ ghi danh vào chương trình thử nghiệm một mình estrogens kết hợp (trong những người phụ nữ đã cắt tử cung) đang được tiếp tục tiến hành. Một phân tích sâu của liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT) không ngẫu nhiên cho thấy rằng hầu hết các lợi ích có trước của liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT ) có thể là do tình trạng kinh tế xã hội cao hơn trong số những người sử dụng, nghĩa là có điều kiện chăm sóc sức khỏe tốt hơn và hành vi lành mạnh hơn. Một số lợi ích tiềm năng của với liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT), chẳng hạn như là một tác dụng bảo vệ giả định trên nhận thức theo tuổi, không được đánh giá trong báo cáo của WHI. Liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT) là một lĩnh vực tái thẩm định nhanh, nhưng nó thể hiện rằng (ít nhất là từ ưu thế các bệnh ung thư vú và bệnh tim mạch) có những căn cứ để quan tâm nghiêm túc về việc sử dụng dài hạn liệu pháp thay thế hóc-môn sau mãn kinh (HT).
Ngoài những yếu tố khác, bức xạ có thể là một yếu tố rủi ro ở phụ nữ trẻ. Phụ nữ đã tiếp xúc bức xạ trước độ tuổi 30 dưới hình thức chiếu xạ nhiều lần (200 đến 300 cGy) hoặc điều trị trong bệnh Hodgkin (>3600 cGy) có một gia tăng nguy cơ đáng kể mắc ung thư vú, trong khi bức xạ tiếp xúc sau độ tuổi 30 xuất hiện ảnh hưởng tối thiểu gây ung thư cho vú.

TIẾN TRIỂN KHỐI U VÚ Ở NAM VÀ NỮ

Bởi vì vú là một vị trí phổ biến của bệnh ác tính gây tử vong ở phụ nữ và bởi vì vú thường xuyên cung cấp các manh mối của bệnh hệ thống tiềm tàng ở cả nam và nữ, kiểm tra của vú là một phần thiết yếu của thăm khám bệnh. Thật không may, bác sỹ nội khoa thường xuyên không kiểm tra vú ở nam giới, và, ở phụ nữ, họ có khuynh hướng trì hoãn để cho bác sỹ phụ khoa thăm khám.

Bởi vì sự kết hợp đáng tin cậy giữa phát hiện sớm và kết quả được cải thiện, trách nhiệm của mỗi bác sĩ là phân biệt với những bất thường tại vú tại ở giai đoạn sớm nhất có thể và tiến hành chẩn đoán xác định tiếp tục. Đó là lý do mà tất cả các phụ nữ nên được đào tạo về tự khám vú (Breast Self Examination - BSE).Mặc dù bệnh ung thư vú ở nam giới là không bình thường, tổn thương một bên nên được đánh giá cùng một cách thức cũng như ở phụ nữ, và phải thừa nhận rằng chứng to vú (gynecomastia) ở nam giới có thể đôi khi bắt đầu một bên và thường không đối xứng.
Hầu hết các ung thư vú được chẩn đoán bằng cách làm sinh thiết u qua chụp nhũ ảnh hoặc bằng cách sờ nắn. Một quy trình đã được phát triển để nâng cao khả năng chẩn đoán ung thư vú và giảm bớt số lần làm sinh thiết không cần thiết
Khối u vú có thể sờ nắn Nên khuyến khích phụ nữ tự khám vú hàng tháng. Một báo cáo chưa hoàn thiện từ Trung Quốc đề xuất rằng tự khám vú (BSE) không làm bệnh nhân sống sót, nhưng vì sự an toàn, quy trình này nên được tiếp tục khuyến khích. Lợi ích tối thiểu việc thực hành này là khả năng phát hiện một khối u có kích thước nhỏ khi mà nó có thể được điều trị bằng phẫu thuật giới hạn.
Bác sỹ nên khám vú trong điều kiện đủ ánh sáng để xem sự co dãn của da và các thay đổi khác về da. Phải khám núm vú và quầng vú và nên thử khám sự tiết dịch từ núm vú. Nên khám nhóm hạnh bạch huyết xung quanh và bất cứ tổn thương nào cũng nên đánh giá. Trong khi các tổn thương điển hình chắc chắc có nhiều khả năng ung thư (cứng, không đều, có giới hạn hoặc cố định, hoặc tổn thương không đau), chỉ khám lâm sàng không loại trừ u ác tính. Hơn nữa, một kết quả chụp nhũ ảnh âm tính cùng với sự hiện diện dai dẳng của khối u ở ngực không loại trừ u ác tính.
Trong thời kỳ tiền mãn kinh ở phụ nữ, tổn thương có thể không rõ rệt hoặc không đáng nghi ngờ thì nên tái sau 2-4 tuần, trong giai đoạn nang của chu kỳ kinh. Ngày 5 đến 7 của chu kỳ là thời gian tốt nhất để khám vú. Một u xuất hiện rõ ở phụ nữ sau mãn kinh hoặc u xuất hiện liên tục trong suốt kỳ kinh ở phụ nữ tiền mãn kinh thì nên chọc hút sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc phẫu thuật. Nếu dịch lấy ra không có máu và chữa khỏi tổn thương, thì việc chẩn đoán (u nang) và trị liệu có thể tiến hành cùng lúc. Tổn thương cứng tồn tại dai dẳng, tái diễn, phức tạp, hoặc u nang có máu thì nên tiến hành chụp nhũ ảnh và sinh thiết, mặc dù các bệnh nhân đó được lựa chọn sử dụng kỹ thuật chẩn đoán ba lần để tránh sinh thiết (sờ nắn, chụp nhũ ảnh vú và chọc hút) (Hình 76-1 đến 76-3). Siêu âm có thể được sử dụng thay thế chọc hút để phân biệt u nang và khối u cứng. Không phải tất cả các khối u cứng đều phát hiện được bằng siêu âm; do đó, một khối u sờ nắn được mà không nhìn thấy trên siêu âm thì coi như là u cứng.

Một số điểm rất quan trọng trong quá trình chẩn đoán. Trước tiên, phân tích các yếu tố nguy cơ không phải là một phần trong chẩn đoán. Các yếu tố nguy cơ, dù có hay không, cũng không thể dùng để loại trừ sinh thiết. Thứ hai, chọc hút kim nhỏ chỉ nên sử dụng tại các trung tâm đã được chứng tỏ kỹ năng trong việc lấy mẫu và phân tích các mẫu. Mặc dầu khả năng ung thư là thấp khi có 3 lần âm tính (u cảm giác lành tính, chụp nhũ ảnh âm tính, và chọc hút kim nhỏ âm tính), nhưng không phải là không có, và bệnh nhân và bác sỹ phải nhận thức rằng có 1% nguy cơ âm tính giả. Thứ ba, các kỹ thuật bổ xung như chụp từ trường quang ảnh, siêu âm, chụp sestamibi không thể dùng để loại trừ sinh thiết, mặc dù trong một vài tình huống bất thường nó có thể cần sinh thiết.

Chụp nhũ ảnh bất thường Không nên nhầm lẫn giữa chụp nhũ ảnh chẩn đoán với chụp nhũ ảnh tầm soát, chụp được tiến hành sau khi phát hiện bất thường khi thăm khám. Chụp nhũ ảnh chẩn đoán nhằm mục đích đánh giá các phần còn lại của vú trước khi tiến hành sinh thiết hoặc đôi khi là một phần của kỹ thuật chẩn đoán 3 lần để loại trừ ngay lập tức sinh thiết.

Những bất thường khó sờ thấy được phát hiện đầu tiên nhờ chụp nhũ ảnh tầm soát thì nên đánh giá cẩn thận qua quan sát phóng đại và tập trung. Những bất thường này bao gồm bó calci hóa, đậm đặc (đặc biệt là nếu có gai), cấu trúc mới hoặc bị méo mó. Đối với một số tổn thương không phát hiện qua sờ nắn thì siêu âm có thể hữu ích để nhận dạng nang và hướng dẫn làm sinh thiết. Nếu không phát hiện tổn thương qua sờ nắn và chụp nhũ ảnh có kết quả lành tính rõ thì nên theo dõi bệnh nhân thường xuyên tương ứng với độ tuổi.
Nếu có tổn thương phát hiện trên chụp nhũ ảnh mà sờ nắn không thấy thì nghi ngờ tương đối thấp, tiếp tục chụp nhũ ảnh theo dõi trong 3 tới 6 tháng là hợp lý. Chẩn đoán xác định và các tổn thương nghi ngờ phức tạp thì nên dùng sinh thiết nổi. Morrow và cộng sự có đề xuất rằng thủ tục này được chỉ định cho những tổn thương có yêu cầu sinh thiết nhưng cũng có nhiều khả năng là lành tính – có nghĩa là trong trường hợp đó, thủ tục này sẽ loại bỏ các cuộc giải phẫu bổ xung. Khi một tổn thương có thể có ác tính nhiều hơn, nên thực hiện cuộc giải phẫu mở sinh thiết lấy khối u ra nhờ kỹ thuật định vị bằng kim. Một số khác còn đề xuất sử dụng rộng rãi hơn sinh thiết nổi bằng kim to cho những tổn thương không phát hiện khi sờ nắn, về phương diện kinh tế, và vì chẩn đoán sớm sẽ có kế hoạch điều trị sớm hơn. Tuy nhiên, chẩn đoán sinh thiết nổi không loại bỏ yêu cầu cho quy trình phẫu thuật chẩn đoán xác định, đặc biệt nếu muốn bảo tồn vú. Chẳng hạn, sau khi sinh thiết vú với kim định vị (nghĩa là cắt tại chỗ) của khối u chẩn đoán ác tính qua sinh thiết nổi, cần thiết phải cắt lọc tới ranh giới mô lành. Mở rộng ra, vấn đề này được quyết định dựa trên cơ sở là tính khả dụng và nguồn lực sẵn có của sinh thiết nổi bằng kim to. Một phương pháp tiếp cận hợp lý được thể hiển trong Hình. 76-4.

Khối u vú ở phụ nữ mang thai và cho con bú Trong thời gian mang thai, vú phát triển dưới sự ảnh hưởng của estrogen, progesterone, prolactin, và lactogen nhau thai. Tiết sữa bị ức chế bởi progesterone, nó ngăn cản tác dụng của prolactin. Sau khi sinh, sữa tiết ra do giảm nồng độ progesterone, làm tác dụng của prolactin được giải phóng. Sự phát triển khối u vú trong thời gian mang thai và cho con bú không bao giờ là do sự thay đổi hóc-môn, và không bao giờ nên thực hiện sinh thiết bằng gây tê tại chỗ. Ung thư vú xuất hiện ở 1 trong mỗi 3.000 đến 4.000 phụ nữ mang thai. Tính theo giai đoạn, ung thư vú ở phụ nữ mang thai không khác gì so với ở phụ nữ tiền mãn kinh và phụ nữ không mang thai. Tuy nhiên, phụ nữ mang thai thường có bệnh từ trước do biểu hiện của ung thư vú không được khám một cách đầy đủ. Dựa trên các kết luận lâm sàng, khối u vú tồn tại dai dẳng ở phụ nữ mang thai và cho con bú không thể là do các thay đổi lành tính; những bệnh nhân đó phải được đánh giá chẩn đoán ngay.

Khối u vú lành tính Chỉ có 1 trong mỗi 5 đến 10 ca sinh thiết vú có chẩn đoán ung thư, mặc dù tỷ lệ sinh thiết duơng tính có thể thay đổi ở các nước khác nhau. (Những khác biệt này liên quan tới đọc kết quả, cân nhắc tính pháp lý y học, và sự sẵn có của chụp nhũ ảnh). Đại đa số u vú lành tính là bệnh “u xơ nang”. Một thuật ngữ mô tả những u nang nhỏ tràn đầy dịch và tế bào biểu mô trung bình, và tăng sản mô xơ. Tuy nhiên, bệnh u xơ nang là bệnh được chẩn đoán bằng mô học chứ không phải chẩn đoán lâm sàng và phụ nữ đã được sinh thiết chẩn đoán là lành tính sẽ có tỷ lệ mắc ung thư vú cao hơn so với những phụ nữ chưa làm sinh thiết. Nhóm phụ nữ có tăng sản tế bào tiểu thùy và ống dẫn sữa (chiếm khoảng 30% tổng số bệnh nhân), đặc biệt có sự phân mảnh nhỏ (3%) với sự tăng sản không điển hình, có nguy cơ mắc ung thư vú gấp bốn lần so với phụ nữ chưa làm sinh thiết, và có nguy cơ gấp chín lần so với phụ nữ loại này những người có ảnh hưởng tương đối ở mức độ đầu. Vì vậy, yêu cầu theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân này là bắt buộc. Ngược lại, bệnh nhân có sinh thiết lành tính mà không có tăng sản không điển hình thì ít có nguy cơ mắc bệnh và có thể theo dõi định kỳ.

TẦM SOÁT

Ung thư vú là loại ung thư biểu mô ở người lớn hầu như là duy nhất (tính theo chụp nhũ ảnh hàng năm) mà tầm soát đã chứng minh tăng khả năng sống của bệnh nhân. Kết quả phân tích sâu từ chụp nhũ ảnh ngẫu nhiên thể hiện rằng giảm từ 25 đến 30% nguy cơ tử vong do ung thư vú bằng việc tầm soát hàng năm sau lứa tuổi 50; dữ liệu đối với phụ nữ tuổi từ 40-50 hầu hết là tích cực. Trong khi vẫn tiếp tục có những tranh cãi xung quanh việc đánh giá chụp nhũ ảnh, do kết quả dữ kiện có ưu thế cũng như sự đánh giá riêng của tác giả, nên tiếp tục ủng hộ những mặt tích cực trong chụp tuyến vú. Những phân tích mới từ những báo cáo trước đây ngẫu nhiên đã đề xuất rằng tầm soát không có lợi. Trong khi những khiếm khuyết trong một vài báo cáo không thể sửa chữa, hầu hết các chuyên gia, bao gồm cả ban hội chẩn của Hội ung thư học lâm sàng Hoa kỳ và Hội Ung thư Hoa kỳ tiếp tục tin tưởng rằng tầm soát có những lợi ích đáng kể. Hơn nữa, sự giảm đáng kể tử vong trong ung thư vú trong thập kỷ qua không phải duy nhất hoàn toàn là do sự cải thiện trong điều trị bệnh. Chụp nhũ ảnh hàng năm dường như là một lời khuyên khôn ngoan đối với phụ nữ sau tuổi 40. Mặc dù không có bất cứ một nghiên cứu ngẫu nhiên nào về tự khám vú chứng tỏ giúp sống sót, lợi ích đáng kể là xác định các khối u thích hợp cho điều trị bảo tồn tại chỗ. Kỹ thuật chụp nhũ ảnh tốt hơn, bao gồm chụp nhũ ảnh kỹ thuật số, quan sát phóng thông thường, kỹ năng tốt hơn khi đọc kết quả chụp nhũ ảnh, kết hợp với các kỹ thuật chẩn đoán mới hơn (từ trường quang ảnh – MRI, từ trường quang học – MRS, chụp positron cắt lớp – PET... có khả năng xác định ung thư vú thậm chí chắc chắn hơn và sớm hơn.
 

Facebook

Thống kê diễn đàn

Threads
11,651
Messages
71,556
Members
56,275
Latest member
sunianitesh
Back
Top